Б

 

 

 

 

Капаните на фармацевтиката

 

Капаните на фармацевтиката

 

Капаните на фармацевтиката

 

Капаните на фармацевтиката

 

Капаните на фармацевтиката

 

Капаните на фармацевтиката

 

Капаните на фармацевтиката

 

Капаните на фармацевтиката

Капаните  на  фармацевтиката  -  Бен  Голдейкър

Ако харесвате книгата - купете я!

Бен Голдейкър
Бен Голдейкър
Бен Голдейкър

Д-р Бен Голдейкър е не само лекар и епидемиолог, а и най-популярният журналист, пишещ за наука във Великобритания. Учил е в Оксфорд и Лондон, работи за Национал-ната здравна служба. Неговата колонка в „Гардиън“ - „Псев-донауката“ - става основа на едноименния му бестселър от 2009 г., който завихри буря срещу много от най-популярните в световен мащаб увлечения: магическата козметика, нутриционизма, детоксикаци-ите, мозъчната гимнастика, енергийните гривни, антиокси-дантите... От книгата бяха продадени близо половин милион копия само във Великобритания, а в отделната глава, посветена на измамите на фармацевтичните компании, Голдейкър призна, че проблемът изисква много по-сериозно внимание. В „Капаните на фармацевтиката“ Бен Голдейкър изпълнява своето обещание. За разлика от „Псевдонауката“, тук място за хумор и ирония няма. Темата за здравето е смъртоносно сериозна, а текстът на задната корица говори сам по себе си. Още с излизането си книгата предизвика масова обществена реакция и в момента тече 12-месечно правителствено разследване на укриването на данни от клинични изпитвания от страна на фармацевтични компании, започнало именно заради труда на Голдейкър. „Капаните на фармацевтиката“ беше номинирана за „Оруел", най-престижната награда за политическа литература във Великобритания.


Преводът е направен по изданието:

Ben Goldacre BAD PHARMA Fourth Estate

An imprint of HarperCollinsPublishers

Всички права запазени. Нито една част от тази книга не може да бъде размножавана или предавана по какъвто и да било начин без изричното съгласие на „Изток-Запад .

Copyright © Ben Goldacre 2012

© Елена Филипова, превод, 2013 © Издателство „Изток-Запад“, 2013

ISBN 978-954-321-217-0

Съдържание

Увод......................................................................................................7

1.    Липсващите данни.....................................................................17

2.    Откъде се вземат новите лекарства?...................................119

3.    Капаните на регулаторните органи.....................................141

4.    Капаните на изпитванията....................................................221

5.    По-големи, по-прости изпитвания......................................275

6.    Маркетингът..............................................................................293

Послеслов: по-добри данни.......................................................399

Речник.............................................................................................425

Благодарности, препоръчителна литература и бележка относно грешките.....................................................430

Бележки..........................................................................................435

Увод

Медицината е опропастена. И аз искрено вярвам, че ако пациентите и обществеността разберат какво се прави с тях -какво са позволили лекарите, учените и регулаторните органи, - те ще се разгневят. Това можете да прецените само вие.

Ние обичаме да си представяме, че медицината се основава на доказателства, а резултатите - на безпристрастни проверки. В действителност тези проверки често имат дълбоки недостатъци. Обичаме да си представяме, че лекарите са запознати с изследователската литература, докато в действителност голяма част от нея остава скрита за тях от страна на фармацевтичните компании. Обичаме да си представяме, че лекарите са добре образовани, докато в действителност голяма част от тяхното образование се финансира от фармацевтичната промишленост. Обичаме да си представяме, че регулаторните органи допускат на пазара само ефикасни лекарства, докато в действителност те одобряват безнадеждни лекарства, чиито данни за странични ефекти са безцеремонно укрити от погледа на лекарите и пациентите.

Ще ви разкажа как действа медицината, и то само на една страница, в един абзац, който ще ви се стори толкова абсурден, толкова нелепо ужасяващ, че като го прочетете, ще си помислите, че сигурно преувеличавам. Ще видим, че цялата организация на медицината е опропастена, тъй като данните, въз основа на които вземаме решенията си, са безнадеждно и систематично изопачавани - а това не е дреболия. Защото в медицината лекарите и пациентите използват абстрактните Данни, за да вземат решения в истинския свят от плът и кръв.

Ако тези решения бъдат насочени погрешно, те могат да доведат до смърт, страдание и болка.

Това не е някаква плоска история за карикатурно зло и в нея няма да има теории на конспирацията. Фармацевтичните компании не пазят скрита тайната за лечението на рака, нито ни убиват с ваксини. В подобни истории има в най-добрия случай поетична истина: всички ние интуитивно знаем — от откъслеците, които сме подочули, - че нещо не е наред в медицината. Но повечето от нас, в това число и лекарите, не знаят какво точно.

Тези проблеми са се опазили от общественото внимание, тъй като са прекалено сложни, за да бъдат обхванати с едно кратко афористично изречение или дори с 3000 думи. Затова и са останали нерешени от политиците, поне до известна степен; затова и сега държите в ръцете си книга с над 400 страници. Хората, на които би трябвало да разчитате да решат гези проблеми, са предали очакванията ви и тъй като трябва да вникнете добре в даден проблем, за да можете да го решите лично, тази книга съдържа всичко, което трябва да знаете.

И така, за да е ясно - цялата книга е обстойна защита на всяко едно твърдение от следващия абзац.

Лекарствата се тестват от хората, които ги произвеждат; чрез лошо организирани изпитвания върху отчайващо малък брой необичайни непредставителни пациенти; и се анализират с помощта на методи, които още по самата си организация са деформирани така, че да преувеличават ползите от тях. Не е изненадващо, че тези изпитвания обикновено дават резултати, благоприятни за производителя. Когато изпитванията пък не се харесват на компаниите, те имат пълното право да ги скрият от лекарите и пациентите - в крайна сметка виждаме само изкривена картина на истинските въздействия на лекарството. Регулаторните органи виждат повечето от данните от изпитванията, но само от началните етапи от пътя на лекарството, а дори и тогава те не дават тези данни на лекарите и пациентите, нито на други държавни органи. Изкривените данни след това се съобщават и прилагат по изкривен начин. През четиридесетте си години практика след завършване на медицинското училище лекарите се осведомяват какво деист-ва от случайни приказки, от търговски представители, колеги или списания. Колегите обаче може да получават заплащане от фармацевтичните компании - често необявено, - списанията също, а и пациентските групи. Най-накрая, научните статии, които всички смятат за обективни, често са планирани и написани от хора, които работят директно за компаниите, без да го разкриват. Понякога цели научни списания са просто притежавани от някоя фармацевтична компания. И за капак на всичко: за някои от най-значимите и отдавнашни проблеми в медицината нямаме представа кое е най-доброто лечение, защото не е в ничий финансов интерес да се провеждат каквито и да било изпитвания. Това са трайни проблеми и макар някои хора да твърдят, че са ги решили, всъщност те не са успели; така че проблемите си остават и дори става още по-зле, защото се твърди, че вече всичко е наред.

Това са доста неща за отстояване, а подробностите са много по-ужасяващи, отколкото става явно от горния абзац. Има някои конкретни истории, които ще ви накарат сериозно да се усъмните в почтеността на конкретните хора; има други, които ще ви разгневят; и трети, които подозирам, че много ще ви натъжат. Надявам се обаче накрая да разберете, че това не е книга за лоши хора. Всъщност възможно е добри хора в превратно проектирани системи неволно да извършват действия, нанасящи голяма вреда на непознати, понякога без дори да го съзнават. Настоящите закони - за компании, лекари и изследователи - създават изкривени стимули; а ние ще имаме повече сполука, ако поправим тези опропастени системи, отколкото някога бихме имали, ако се опитваме да изчистим света от алчността.

Някои хора ще кажат, че тази книга е атака срещу фармацевтичната промишленост, и, разбира се, това си е така. Но тя не е само атака и не е безусловна. Предполагам, че повечето хора, които работят в този бранш, са в основата си добросър-дечни, а и няма лечение без лекарства. Фармацевтичните компании по света са създали едни от най-невероятните нововъведения през последните петдесет години, спасявайки хора в епични мащаби.

Това обаче не им дава право да крият данни, да подвеждат лекарите и да вредят на пациентите.

Днес, когато някой учен или лекар ви каже, че работи за фармацевтичната индустрия, той често го прави с леко смутен вид. Аз искам да работя за един свят, в който лекарите и учените могат да гледат с открит оптимизъм на сътрудничеството си с индустрията, за да подобряват леченията и състоянието на пациентите. Това ще изисква големи промени, а някои от тях отдавна са на дневен ред.

За тази цел, тъй като историите, които ви разказвам, са толкова тревожещи, съм се опитал да отида отвъд простото документиране на проблемите. Там, където има очевидни решения, съм обяснил какви са те. Освен това в края на всяка глава съм включил и някои предложения какво можете да направите вие, за да подобрите нещата. Те са съобразени с това какъв сте: лекар, пациент, политик, изследовател, регулаторен орган или фармацевтична компания.

Преди всичко обаче бих искал да не изпускате от поглед едно нещо - това е научно-популярна книга. Триковете и из-опаченията, документирани на тези страници, са прелестни, засукани и възхитителни в тънкостите си. Истинският мащаб на тази убийствена катастрофа се разкрива напълно само когато се разнищят подробностите. Почтената наука е била изопачена в промишлени мащаби, но това е станало постепенно и се е развило естествено с течение на времето. Всичко това е било извършено от обикновени хора, а много от тях може дори да не знаят какво са направили.

Искам да ги намерите и да им кажете.

Какво следва?

Тази книга следва проста траектория.

Започваме със защита на основното ни твърдение: изследванията, спонсорирани от фармацевтичната промишленост, е по-вероятно да дадат резултати, благоприятни за лекарството на спонсора - нещо, което е доказано отвъд всякакво съмнение от съвременните изследвания. В този раздел ще се срещнем за пръв път и с идеята за „систематичен обзор

- непредубедено проучване на всички данни по даден въпрос. Той е най-качественият тип информация, която може да бъде използвана, и там, където съществуват, систематичните обзори са използвани за доказателства навсякъде в настоящата книга; отделни изследвания са описани само за да ви дадат по-осезателна представа как е било проведено изследването или как е била извършена поразията.

После ще видим как фармацевтичната промишленост успява да създаде всичките тези положителни изпитвания за лекарствата си. Първата ни спирка е да направим преглед на фактите, които показват, че неблагоприятните данни от изпитвания могат просто да бъдат скрити от лекарите и пациентите. Компаниите имат пълното право да проведат седем изследвания, а да публикуват двете положителни, и това поведение е нещо общоприето. Нещо повече - това се случва във всички области на науката и медицината: от базовите лабораторни изследвания, където селективното публикуване пълни литературата с фалшиви положителни резултати, губейки времето на всички; през първоначалните изследователски изпитвания, при които данните, че лекарствата може да са опасни, са скривани; та чак до големите изпитвания, които се използват за формиране на всекидневната клинична практика. Тъй като толкова много данни от изпитвания остават скрити за лекарите и пациентите, няма как да добием ясна представа за истинските ефекти от леченията, които прилагаме всеки ден в медицината. Историите в този раздел преминават от ан-тидепресантите през статините, противораковите лекарства и хапчетата за отслабване и стигат до „Тамифлу“. Правителствата по цял свят са похарчили милиарди долари, за да се запасят с това противогрипно лекарство заради страха от пандемия, и все пак данните дали то намалява смъртността и заболеваемостта от пневмония са скривани от нас и до ден днешен.

След това ще отстъпим крачка назад, за да видим откъде се вземат лекарствата. Ще разгледаме процеса на разработка на едно лекарство - от момента, в който някой измисли нова молекула, през тестовете в лабораториите, после върху животни, първите тестове върху хора и след това началните изпитвания, които са необходими, за да се покаже, че лекарството действа при пациентите. Тук ще откриете, подозирам, някои изненади. Рисковите лекарствени тестове от типа „за пръв път върху хора“ се провеждат върху бездомници; нещо повече — цели клинични изпитвания се изнасят в чужбина, ново положение, възникнало внезапно едва през последните две-три години. Това повдига сериозни морални проблеми, защото участниците в изпитванията от развиващите се страни в повечето случаи едва ли ще имат възможност да се възползват от скъпите нови лекарства; то обаче повдига и интересни нови проблеми, свързани с надеждността на данните.

След това ще разгледаме законовите изисквания и обръчите, през които ще трябва да скочите, за да поставите лекарството си до пазара. Ще видим, че летвата е поставена досга ниско - лекарствата трябва само да докажат, че са по-доЬри от нищо, дори и когато на пазара вече съществуват високо-ефикасни лечения. Това означава, че на истински пациенти се дават залъгващи плацебо хапчета без никаква смислена причина, а също и че на пазара се появяват лекарства, които са по-лоши от вече наличните средства. Ще видим, че компаниите нарушават обещанията си да направят проследяващи изследвания и че регулаторните органи ги оставят да им се размине. Ще видим освен това как данните за страничните ефекти и ефикасността могат да бъдат укривани от регулаторните органи и как тези органи на свой ред са маниакално потайни и крият данните, с които все пак разполагат, от лекари и пациенти. И накрая ще видим вредата, нанасяна от тази потайност: многото очи често пъти са далеч по-зорки в забелязването на проблеми около лекарствата, а едни от най-страшните вреди са били пропускани от регулаторните органи и са били откривани само от учени, принудени да се борят упорито за достъп до данните.

След това ще направим една обиколка из „лошите изпитвания“. Изкушаващо е да се приеме, че простото клинично изпитване винаги е безпристрастна проверка на дадено лечение

- и ако е проведено правилно, то е такова. С течение на годините обаче са били въведени няколко фокуса, които позволяват на изследователите да надценяват и преувеличават ползите от леченията, които изпробват. Когато стигнете дотук, може да си помислите, че някои от тези номера са невинни грешки; но честно казано, макар да се съмнявам в това, повече ме интересува колко хитро са скроени те. И по-важното, ще видим колко очевидни са тези фокуси и как хора, които би трябвало да са по-наясно с всяка стъпка по веригата - от комисиите по етика та чак до научните списания - са позволили на компаниите и изследователите да вземат участие в тези възмутителни изопачавания.

След кратко отклонение, в което се обсъжда какво би могло да се направи по някои от проблемите с некачествените и липсващите данни, ще продължим към маркетинга, върху който са съсредоточавали вниманието си повечето предишни книги за фармацевтичните компании.

Тук ще видим как фармацевтичните компании харчат десетки милиарди лири всяка година в опити да променят решенията на лекарите относно леченията - всъщност те харчат двойно повече за маркетинг и реклама, отколкото за изследвания и разработки на нови лекарства. Тъй като всички искаме лекарите да предписват лекарствата въз основа на факти, а фактите са общовалидни, има само една възможна причина за такива огромни разходи: да бъде изкривена практиката, основаваща се на факти. Всички тези пари идват директно от пациентите и държавата, така че ние самите плащаме за тази привилегия. Лекарите прекарват четиридесет години в практикуване на медицина, без почти никакво официално обучение след като веднъж са завършили. Медицината се променя изцяло за четири десетилетия и докато се мъчат да останат в крак с нея, лекарите са затрупвани с информация: от реклами, които представят подвеждащо ползите и рисковете на новите лекарства; от търговски представители, които шпионират поверителните лични картони на пациентите; от колеги, които тихомълком получават заплащане от фармацевтичните компании; от „обучения“, спонсорирани от фармацевтичния бранш; от статии в независими „научни“ списания, които тихомълком са писани от служители на фармацевтичната компания; и още по-лошо.

Най-накрая ще видим какво може да се направи. Докато измамата на маркетинговия натиск може да бъде игнорирана от един етичен лекар, проблемите, породени от изкривените данни, засягат всички - без изключение. И най-скъпите лекари в света могат да вземат решения за вашето здраве само въз основа на данните, които са им достъпни, и никой няма специален вътрешен достъп. Ако тези данни са изкривени, значи всички ние сме изложени на предотвратими страдания, болка и смърт. Цялата система трябва да бъде поправена, а дотогава всички ние сме наистина на един и същ хал.

Как трябва да се чете тази книга?

Съвсем съзнателно не съм се престаравал да обяснявам всеки медицински термин, за да спестя място и да избегна отклоненията - това не значи, че сте изпуснали нещо. Ако някои симптом например не е обяснен или дефиниран, това означава, че наистина нямате нужда от тази подробност, за да разберете историята; оставил съм все пак засуканата дума, за да помогна на медиците или учените да се ориентират и да им посоча връзката на общия принцип с някаква специфична част от медицината. Акронимите и съкращенията са обяснявани в движение и са използвани след това в произволен ред, защото така говорят хората в реалния свят. В края на книгата има реч ник с някои от общите понятия - в случай че не четете разделите подред, - но в него няма нищо, което да не се появява в основния текст.

По същия начин не съм дал пълните имена на повечето клинични изпитвания, защото те традиционно са познати със съкращенията си, а и много от медицинските учебници също не си правят този труд: „изпитването ISIS , „изпитването CAST“ в съзнанието на повечето лекари и учени са истинските названия. Ако много се интересувате, можете да ги потърсите онлайн или в бележките в края на книгата, но те нямат отношение към удоволствието или разбирането на аргументите в настоящата книга. Лекарствата са по-различен проблем, защото те имат две имена: генерично име, което е коректното научно название на молекулата, и след това търговско име, използвано от компанията производителка за опаковката и рекламата, като обикновено то е по-запомнящо се. По принцип лекарите и учените смятат, че трябва винаги да използвате научното име, защото то ви казва нещичко за класа на молекулата и не е толкова двусмислено, докато журналистите и пациентите по-често използват марковите имена. Всички обаче са непоследователни в употребата си на едното или другото название, а в настоящата книга - и аз също. И отново, това просто отразява начина, по който хората говорят за лекарствата в реалния свят.

В края на книгата са дадени справки за всички разисквани конкретни изследвания. Там, където е имало избор, съм се опитал да подбера статии от списания с отворен достъп, така че да могат да бъдат прочетени безплатно от всеки. Постарал съм се да включа в бележките и статии, които дават добра обща представа за областта, или хубави книги по темата, за да можете да прочетете повече за цели области, ако пожелаете.

И накрая: това е донякъде област, в която трябва да знаете всичко, за да разберете как влияе то на всичко друго. Положил съм извънредни усилия да представя идеите в най-добрата последователност, но ако целият този материал е съвсем нов за вас, може да забележите някои допълнителни връзки - или да усетите дълбоко в себе си още по-голямо възмущение, -когато го прочетете втори път. Не съм предпоставял никакви предварителни познания. Предпоставил съм обаче, че ще сте готови за малко интелектуален напън тук-там. Някои от тези неща са трудни. Тъкмо затова тези проблеми са били пренебрегвани и тъкмо затова се наложи да ви ги обяснявам тук, в тази книга. Ако искате да хванете някого по бели гащи, трябва да идете у тях.

Приятно четене.

Бен Голдейкър,

август 2012 г.

Липсващите данни

Спонсорите получават отговора, който искат

Преди да започнем, трябва да разсеем всякакви съмнения относно едно нещо - финансираните от фармацевтичната промишленост изпитвания е по-вероятно да дадат положителен, благоприятен резултат, отколкото независимо финансираните. Това е основната ни предпоставка и ви предстои да прочетете една много кратка глава, защото това е едно от най-добре документираните явления в разрастващата се област на „проучването на проучвания“. Тя стана и доста по-лесна за изучаване през последните години, защото правилата за обявяване на промишленото финансиране станаха малко по-ясни.

Можем да започнем с нещо по-ново. През 2010 г. трима изследователи от Харвард и Торонто открили всички изпитвания, занимаващи се с пет големи класа лекарства - анти-депресанти, лекарства за язва и т.н., - а после проверили две ключови характеристики: дали изпитванията имат положителни резултати и дали са финансирани от фармацевтичната промишленост?1 Открили общо над 500 изпитвания: 85% от промишлено финансираните изследвания били положителни, докато от държавно финансираните само 50% били такива. Това е значителна разлика.

През 2007 г. изследователи прегледали всички публикувани изпитвания, занимаващи се с проучване на ползата от един статин.“ Статините са понижаващи холестерола лекарства, които намаляват риска да получите инфаркт, изписват се в много големи количества и ще заемат видно място в настоящата книга. Това изследване открило общо 192 изпитвания, които или сравнявали един статин с друг, или сравнявали статин с друг вид лечение. След като направили проверка за някои други фактори (ще се задълбаем в значението на това по-нататък), изследователите открили, че при финансираните от промишлеността изпитвания имало 20 пъти по-голяма вероятност да дадат резултати, благоприятни за тестваното лекарство. И отново - това е много голяма разлика.

Ще разгледаме още един пример. През 2006 г. изследователи проучили всички изпитвания на психиатрични лекарства в четири научни списания в течение на десетгодишен период, като открили резултати от общо 542 изпитвания. Спонсорите от промишлеността получавали благоприятни за своето лекарство резултати в 78% от случаите, докато независимо финансираните изпитвания давали положителен резултат в 48% от случаите. Ако сте конкурентно лекарство, изправено срещу лекарството на спонсора в някакво изпитване, няма да ви е никак лесно — вие ще спечелите само в мизерните 28 % от случаите.3

Това са печални, стряскащи резултати, но те идват от отделни единични проучвания. Когато в някаква област има много изследвания, винаги е възможно някой - като мен например - да подбере черешките сред резултатите и да представи пристрастна картина. Аз бих могъл фактически да правя точно онова, в което обвинявам фармацевтичната промишленост: да ви разказвам само за изследванията, които подкрепят моята теза, скривайки от вас успокоителните проучвания.

За да се предпазят от този риск, изследователите са измислили систематичния обзор. Ще го разгледаме по-подроб-но малко по-нататък (стр. 30), тъй като той е в сърцевината на съвременната медицина, но в същността си един систематичен обзор е нещо просто: вместо да чопкате из изследователската литература, съзнателно или несъзнателно подбирайки оттук-оттам статии, които подкрепят предварителните ви убеждения, вие предприемате систематичен научен подход към самия процес на търсене на научни данни, с което гарантирате, че вашите данни са възможно най-пълни и представителни за всички изследвания, които някога са били правени. Систематичните обзори са много, много изнурителни. През 2003 г. по съвпадение бяха публикувани два такива, и двата занимаващи се тъкмо с въпроса, който ни интересува. Те взели всички публикувани някога изследвания, които проверявали дали промишленото финансиране е свързано с благоприятни за промишлеността резултати.

Всеки от тях предприел леко различен подход към откриването на изследователски статии, но и двете установили, че при промишлено финансираните изпитвания като цяло било около четири пъти по-вероятно да бъдат съобщени положителни резултати.4 Един следващ обзор през 2007 г. разгледал новите изследвания, публикувани през четирите години след тези два първоначални обзора -той открил още 20 работи и всички те, с изключение на две, показвали, че спонсорираните от промишлеността изпитвания е по-вероятно да съобщят благоприятни резултати.5

Излагам тези факти подробно, защото искам да е абсолютно ясно, че по въпроса няма никакво съмнение. Спонсорираните от фармацевтичната промишленост изпитвания дават благоприятни резултати и това не е мое мнение или догадка въз основа на случайно бегло изследване. Това е много добре документиран проблем и той е бил изследван обстойно, без някой да се намеси и да предприеме ефективни действия, както ще видим.

Има едно последно изследване, за което искам да ви разкажа. Оказва се, че този модел, при който промишлено финансираните изпитвания е неимоверно по-вероятно да дадат положителни резултати, се запазва дори и когато оставите настрана публикуваните научни статии и вместо това погледнете докладите от изпитвания, изнасяни на научни конференции, където данните често пъти се появяват за пръв път (всъщност, както ще видим, понякога резултатите от изпитванията се появяват само на някоя научна конференции и с много малко информация за това как е било проведено изследването).

Фрайс и Кришнан проучили всички научни резюмета, представени на срещите на Американския колеж по ревматология през 2001 г., които докладвали за някакво изпитване и

съобщавали за промишлено спонсорство, за да установят какъв е процентът на резултатите, благоприятни за лекарството на спонсора. Предстои една малка кулминация и за да я схванете, ще трябва да обясним накратко как изглежда една на учна статия. По принцип разделът с резултатите е обширен: дадени са необработените числа за всеки резултат и за всеки възможен причиняващ фактор, но не само като необработени стойности. Дадени са и „интервалите“, изследвани са евентуално подгрупи, проведени са статистически проверки и всяка подробност от резултата е представена под формата на таблица, а после и в по-кратка разказна форма в текста, обясняваща повечето важни резултати. Този дълъг процес обикновено е

разпрострян на няколко страници.

При Фрайс и Кришнан [2004 г.] това ниво на обстоятелственост било излишно. Разделът с резултатите е едно-единствено просто и - както ми се струва - доста пасивно-агресивно изречение:

Резултатите от всички рандомизирани контролирани изпитвания (45 от 45) са благоприятни за лекарството на спонсора.

Това крайно откритие има интересен страничен ефект за онези, които се интересуват от пестящи време съкратени процедури. Тъй като всяко промишлено спонсорирано изпитване дава положителен резултат, то това е всичко, което ви е нужно да знаете за някакъв труд, за да прогнозирате резултата му. ако е финансиран от промишлеността, можете да сте напълно сигурни - изпитването е установило, че лекарството е чудесно.

Как се случва това? Как промишлено спонсорираните изпитвания почти винаги успяват да постигнат положителен резултат? Това се дължи, доколкото може да се установи, на съчетание от фактори. Понякога изпитванията крият недостатъци още по самата си организация. Можете да сравнявате новото си лекарство с нещо, за което знаете, че не струва - съществуващо лекарство в неподходяща доза, може би, или пък плацебо захарно хапче, което не прави почти нищо. Можете да подберете пациентите си много внимателно, така че да има по-голяма вероятност те да отбележат подобрение с вашето лечение. Можете да надникнете в резултатите още по средата на изпитването и да го спрете по-рано, ако изглеждат добре (което - поради интересни причини, които ще разгледаме по-нататък, - е статистическа отрова). И тъй нататък.

Преди да стигнем до тези любопитни методологически врътки и шашми, тези побутвания и подръпвания, които пречат на едно изпитване да бъде безпристрастна проверка на това дали някакво лечение действа или не, тук имаме нещо много по-простичко.

Понякога фармацевтичните компании провеждат много изпитвания и когато видят, че резултатите са неблагоприятни, просто пропускат да ги публикуват. Това не е нов проблем и не е ограничен само до медицината. Всъщност въпросът с отрицателните резултати, потънали в неизвестност, засяга почти всеки край на науката. Той изкривява резултатите в толкова различни области като мозъчната томография и икономиката, подиграва се с всичките ни усилия да изключим тенденциозността от изследванията си и въпреки всичко, което регулаторни органи, фармацевтични компании и дори някои учени ще ви кажат, това е проблем, който е бил оставен нерешен в течение на десетилетия.

Всъщност той е толкова дълбоко вкоренен, че дори и да го решим днес - още сега, напълно, завинаги, без никакви недостатъци или пропуски в законодателството ни, - това пак няма да ни помогне, защото пак ще практикуваме медицината, бодро вземайки решения относно най-доброто лечение въз основа на десетилетията медицински данни, които - както вече видяхте - са изкривени в самата си основа.

Но има път напред.

Защо са важни липсващите данни?

Ребоксетин е лекарство, което аз самият съм предписвал. Другите лекарства не бяха помогнали на този конкретен пациент, така че искахме да пробваме нещо ново. Бях прочел Данните от изпитването, преди да напиша рецептата, и бях открил само добре организирани безпристрастни проверки с внушителни положителни резултати. Ребоксетинът беше по-добър от плацебо и толкова добър, колкото и всеки друг анти-депресант при преките сравнения. Той е одобрен за употреба от Регулаторната агенция за лекарства и здравни продукти (РАЛЗ), която контролира всички лекарства във Великобритания. Милиони дози от него се предписват всяка година по цял свят. Ребоксетинът очевидно беше безопасно и ефикасно лечение. Двамата с пациента обсъдихме накратко данните и се съгласихме, че това е подходящото лечение, което да пробваме сега. Аз подписах един лист - рецепта, с което заявявах, че искам моят пациент да получи това лекарство.

Само че и двамата сме били подведени. През октомври 2010 г. група изследователи най-после успели да съберат всички изпитвания, правени някога с ребоксетин.6 Чрез дълъг процес на проучвания - като преровили научните списания, но и упорито отправяли искания за данни към производителите и събирали документи от регулаторните органи - те успели да съберат всички данни - както от публикуваните изпитвания, така и от онези, които никога не се били появявали в научни статии.

Когато всички тези данни били събрани, се очертала шо кираща картина. Имало седем проведени изпитвания, сравняващи ребоксетина с плацебо. Само едно, проведено с 254 пациенти, имало ясен положителен резултат и то било публикувано в научно списание, за да го четат лекари и изследователи. Проведени били обаче още шест изпитвания с почти десет пъти повече пациенти. Всички те показвали, че ребоксетинът не е по-добър от залъгващо захарно хапче. Никое от тези изпитвания не било публикувано. Аз си нямах представа за съществуването им.

Става и по-зле. Изпитванията, сравняващи ребоксетин с други лекарства, разкривали съвсем същата картина: три малки изследвания с общо 507 пациенти показали, че ребоксетинът е толкова добър, колкото и всяко друго лекарство. Всички те били публикувани. Но данните от изследвания с 1657 па циенти останали непубликувани, а тези непубликувани данни показвали, че пациентите на ребоксетин били по-зле от онези на други лекарства. И не стига това, ами по-нататък идвали данните за страничните ефекти. Лекарството изглеждаше добре в изпитванията, които се бяха появили в научната литература

- но когато видяхме непубликуваните изследвания, се оказа, че е по-вероятно пациентите да усетят странични ефекти, по-вероятно да престанат да вземат лекарството и по-вероятно да се оттеглят от изпитването заради странични ефекти, ако са вземали ребоксетин, а не някой от конкурентите му.

Ако имате изобщо някакво съмнение дали историите в тази книга будят в мен гняв - а обещавам ви, че каквото и да стане, ще се придържам към фактите и ще се стремя да давам безпристрастна картина на всичко, което знам, - трябва да погледнете само този случай. Аз бях направил всичко, което се очаква от един лекар. Прочетох всички статии, оцених ги критично, разбрах ги, обсъдих ги с пациента и заедно взехме решение, основаващо се на данните. В публикуваните данни ребоксетинът беше безопасно и ефикасно лекарство. В действителност той не беше по-добър от захарно хапче и дори още по-зле - повече вредеше, отколкото помагаше. Като лекар бях направил нещо, което с оглед на всички факти в крайна сметка беше навредило на пациента ми, просто защото неблагоприятните данни бяха останали непубликувани.

Ако намирате това за смайващо или възмутително, пътешествието ви едва започва. Тъй като в случая никой не е нарушил никакъв закон, ребоксетинът още е на пазара, а системата, позволила всичко това да се случи, още действа за всички лекарства във всички страни по света. Отрицателните данни изчезват - за всички лечения, във всички области на науката. Регулаторните органи и професионалните организации, от които можем основателно да очакваме да заклеймят подобни практики, са подвели очакванията ни.

След няколко страници ще разгледаме литературата, която доказва това отвъд всякакво съмнение, като показва, че „селективното публикуване“ - процесът, при който отрицателните резултати остават непубликувани, - е ендемичен за цялата медицинска и научна сфера и че регулаторните органи не са оправдали очакванията ни да направят нещо по въпроса, въпреки десетилетията натрупани данни, разкриващи мащабите на проблема. Но преди да стигнем до тези проучвания, искам да усетите последиците им, затова трябва да се замислим защо са от значение липсващите данни.

Данните са единственият начин, по който можем да разберем дали нещо действа - или не действа - в медицината. Ние процедираме, като тестваме нещата колкото се може по-внимателно в преки сравняващи изпитвания и събираме всички данни. Тази последна стъпка е решаваща: ако скрия от вас половината данни, ще ми е много лесно да ви убедя в нещо, което не е вярно. Ако например подхвърля една монета сто пъти, но ви кажа само за резултатите, когато се е паднало ези, мога да ви убедя, че това е монета с две страни ези. Но това не означава, че наистина имам такава монета: то означава, че ви подвеждам, а вие сте глупак, че ме оставяте да ми се размине. Точно такова е положението, което допускаме в медицината и винаги е било така. Изсл0едователите са свободни да проведат толкова изпитвания, колкото си искат, а после да изберат кои да публикуват.

Последиците от това надхвърлят простото подвеждане на

лекарите относно ползите и вредите на интервенциите върху пациентите, надхвърлят и сферата на изпитванията. Медицинските изследвания не са абстрактно академично занимание - те засягат хора, така че всеки път, когато пропускаме да публикуваме някакво проучване, ние излагаме истински, живи хора на излишно, предотвратимо страдание.

TGN1412

През март 2006 г. шестима доброволци пристигнали в една лондонска болница, за да вземат участие в изпитване. Това бил първият път, когато едно ново лекарство, наречено TGN1412, било изпробвано върху хора, и те щели да получат по 2000 лири на калпак.7 След един час шестимата мъже усетили главоболие, болки в мускулите и прилошаване. По-нататък нещата се влошили още повече: висока температура, неспокойствие, периоди, в които забравяли кои са и къде са. Скоро те вече се тресяли, пламнали, пулсът им се учестявал, кръвното им падало. И тогава - кризисен момент: един от тях изпаднал в дихателна недостатъчност, нивата на кислород в кръвта му падали бързо, докато белите му дробове се пълнели с течност. Никой не знаел защо. Кръвното налягане на друг паднало до 65/40, той престанал да диша нормално, бил откаран по спешност в интензивното, упоен, интубиран, механично вентилиран. В рамките на един ден състоянието на всичките шестима се влошило катастрофално: течност в белите дробове, мъчително дишане, бъбречна недостатъчност, кръвта им се съсирвала неудържимо из цялото тяло, а белите им кръвни клетки изчезвали. Лекарите хвърлили всичко, което можели, за да ги спасят: стероиди, антихистамини, имунно-системни рецепторни антагонисти. Всичките шестима били вентилирани в интензивното отделение. Спрели да отделят урина; всичките били сложени на диализа; кръвта им била сменяна, отначало бавно, после бързо; имали нужда от плазма, червени кръвни клетки, тромбоцити. Треската продължавала. Един от тях развил пневмония. А после кръвта престанала да стига до краищата на крайниците им. Пръстите на ръцете и краката им почервенели, после покафенели, после почернели, а след това започнали да гният и да умират. С героични усилия всичките шестима оцелели - тоест поне останали живи.

Министерството на здравеопазването свика експертна научна група, за да се опита да разбере какво е станало, и така бяха повдигнати два въпроса. Първо: можем ли да попречим подобни неща да се случат отново? Направо е глупаво ново експериментално лечение да се прилага едновременно върху всичките шестима участници в изпитване, особено ако е от напълно неизвестна величина. Новите лекарства трябва да се дават на участниците поетапно, бавно, в продължение на цял ден. Тази идея получи значително внимание от страна на регулаторните органи и медиите.

По-малко забелязан остана вторият въпрос: бихме ли могли да предвидим тази катастрофа? TGN1412 е молекула, която се свързва с един рецептор на белите кръвни клетки от имунната система, наречен CD28. Това било ново и експериментално лечение и то взаимодействало с имунната система по начини, които са малко познати и трудни за моделиране при животни (за разлика, да речем, от кръвното налягане, тъй като имунните системи варират много между различните биологични видове). Но както установи окончателният доклад, подобна интервенция вече е била правена: тя просто не е била публикувана. Един изследовател предоставил на разследването непубликувани данни от изследване, което бил провел върху един човек цели десет години по-рано, използвайки антитяло, което се свързвало с рецепторите CD3, CD2 и CD28. Въздействията на това антитяло показвали прилика с онези на TGN1412, а състоянието на човека, върху когото то било тествано, се било влошило. Но никой не би могъл да знае това, защото тези резултати така и не били споделени с научната общност. Те си седели непубликувани, неизвестни, когато биха могли да помогнат да се спести на шестима мъже едно ужасяващо, пагубно, предотвратимо мъчение.

Този първопроходник не е могъл да предвиди конкретната вреда, за която е щял да допринесе, и е трудно да го обвиняваме него лично, защото той е действал в рамките на академична култура, в която да се оставят данните непубликувани се смята за нещо напълно нормално. Същата култура съществува и днес. Окончателният доклад за TGN1412 заключи, че оповестяването на резултатите от всички изследвания „за пръв път върху хора“ е от съществено значение - те следва да бъдат публикувани — абсолютно всичките — като рутинна практика. Но резултатите от фаза 1 тогава не бяха публикувани и все още не са. През 2009 г. за пръв път беше публикувано проучване, занимаващо се изрично с това колко от тези изпитвания „за пръв път върху хора“ се публикуват и колко остават скрити. Авторите му взели всички такива изпитвания, одобрени от комисията по етика в рамките на една година. След четири години девет от десет изпитвания оставали непубликувани; след осем години четири от пет все още не били публикувани.

В медицината, както ще видим отново и отново, изследването не е нещо абстрактно - то е пряко свързано с живот, смърт, страдание и болка. С всяко едно от тези непубликувани проучвания ние сме потенциално изложени, съвсем из-лишно, на нов TGN1412. Дори и една колосална международна новинарска история с ужасяващи снимки на млади мъже, размахващи почернели крака и ръце от болничните легла, не беше достатъчна, за да доведе до раздвижване, защото въпросът с липсващите данни е прекалено сложен, за да се побере в едно изречение.

Когато не оповестяваме резултатите от базови изследвания, като например някое малко проучване „за пръв път върху хора“, ние излагаме на излишни рискове хората в бъдеще. Краен пример ли беше това? Ограничава ли се проблемът до експерименталните нови лекарства в начален стадий, изпитвани върху малки групи участници? Не.

През 80-те години лекарите започнали да дават антиарит-мични лекарства на всички пациенти, претърпели инфаркт. Тази практика изглеждала напълно разумно на теория: знаели сме, че антиаритмичните лекарства спомагат за предотвратяването на абнормения сърдечен ритъм; знаели сме също, че често пъти той остава незабелязан, недиагностициран и нелекуван. Да се дават антиаритмични лекарства на всеки, който е претърпял инфаркт, било проста, разумна профилактична мярка.

За нещастие, оказало се, че грешим. Тази рецептурна практика с най-добри намерения въз основа на най-добри принципи всъщност убивала хора. И понеже инфарктите са много разпространени, тя ги убивала в много голям брой - много над 100 000 души починали излишно, преди да бъде осъзнато, че при пациенти без доказан абнормен сърдечен ритъм тънкото равновесие между ползата и риска било съвсем различно.

Можело ли е някой да го предвиди? За жалост, да, можело е. Едно изпитване през 1980 г. тествало едно ново антиарит-мично лекарство, лоркаинид, върху малък брой мъже, които били прекарали инфаркт - по-малко от стотина, - за да провери дали има някаква полза. Девет от 48 мъже на лоркаинид починали в сравнение с един от 47 на плацебо. Лекарството било още в началото на развойния си цикъл и не след дълго проучването било изоставено по търговски причини. Тъй като то не било в продажба, на никого и през ум не му минало да публикува изпитването. Изследователите приели, че това е идиосинкразия на тяхната молекула, и не се замислили повече. Ако бяха го публикували, щяхме да сме много по-предпазливи при изпробването на други антиаритмични лекарства върху хора с инфаркти, и тази феноменална смъртност — над 100 000 души преждевременно в гроба - можеше да бъде въз-пряна по-рано. Над десетилетие по-късно изследователите най-после публикували резултатите си, с признанието теа culpa, давайки си сметка за вредата, която били нанесли, като не ги съобщили по-рано:

Когато провеждахме проучването си през 1980 г., си мислехме, че увеличената смъртност, получила се в групата на лоркаинид, е случаен ефект. Разработката на лоркаидина беше изоставена по търговски причини и съответно това проучване изобщо не беше публикувано; сега това е добър пример за „селективно публикуване“. Описаните тук резултати са можели да послужат като ранно предупреждение за предстоящите неприятности.10

Както ще видим след малко, този проблем с непубликуваните данни е широкоразпространен навсякъде в медицината, а и в цялата научна сфера, въпреки че мащабите на проблема и вредата, която нанася, са били документирани отвъд всякакво съмнение. Ще разгледаме истории за базови противоракови изследвания, „Тамифлу“, холестеролни блокбастъри, лекарства против затлъстяване, антидепресанти и много други, с данни, които датират от зората на медицината до ден днешен, и данни, които все още остават скрити, дори и сега, докато пиша, за широко прилагани лекарства, които мнозина от вас, които четете тази книга, сте взели тази сутрин. Ще видим и как регулаторните органи и академичните организации многократно са се проваляли в решаването на проблема.

Тъй като изследователите са свободни да погребат който си искат резултат, пациентите са изложени на вреди в потресаващ мащаб из цялата медицина — от изследванията до практиката. Лекарите нямат представа за истинските ефекти на леченията, които назначават. Наистина ли това лекарство действа най-добре, или просто съм бил лишен от половината данни? Никой не може да каже. Струва ли си парите това скъпо лекарство, или данните са били нагласени? Никой не може да каже. Ще убива ли пациенти това лекарство? Има ли данни, че е опасно? Никой не може да каже.

Странно е подобна ситуация да възникне в медицината, една дисциплина, в която се предполага, че всичко се основава на факти, и където всекидневната практика е тясно свързана с медицинско-юридически тревоги. В една от най-регулираните области на човешкото поведение ние сме отклонили поглед от терена и сме позволили фактите, определящи практиката, да бъдат замърсени и изкривени. Това изглежда невероятно. Сега ще видим колко дълбоко стига проблемът.

Защо обединяваме данни?

Липсващите данни са били пространно изучавани в медицината. Преди обаче да ви изложа фактите, трябва да разберем точно защо това е от значение от научна гледна точка. Аза тази цел трябва да разберем систематичните обзори и „метаанализите". Взети заедно, това са две от най-могъщите идеи в съвременната медицина. Те са невероятно елементарни, но са били измислено изумително късно.

Когато искаме да открием дали нещо действа или не, правим изпитване. Това е много елементарен процес, а първият записан опит за някакъв вид изпитване се среща в Библията (Даниил 1:12, ако се интересувате). Първо, трябва ви въпрос, който още няма отговор, например: „Дали даването на стероиди на жена, раждаща недоносено бебе, увеличават шансовете на бебето за оцеляване?“ След това намирате подходящи участници, в случая - бременни, които ще родят недоносени бебета. Ще ви трябват някакво прилично количество от тях, да речем двеста за това изпитване. После ги разделяте на две групи на случаен принцип, давате на бременните от едната група настоящото най-добро средство (каквото и да е то във вашия град), а на бременните от другата група давате настоящото най-добро средство плюс малко стероиди. Най-накрая, след като всичките двеста жени са минали през изпитването ви, броите колко бебета са оцелели във всяка група.

Това е съвсем реален въпрос и по темата са били проведени много изпитвания, започвайки още от 1972 г.: две изпитвания показали, че стероидите спасяват бебета, но пет не показали значима полза. Често ще чуете, че докторите имат разногласия, когато данните са разнопосочни, и това е тъкмо такава ситуация. Един лекар със силно предварително убеждение, че стероидите действат — може би запален по някакъв теоретичен молекулен механизъм, чрез който лекарството би могло да свърши нещо полезно в тялото, - може да се изстъпи и да каже: „Погледнете тези две положителни изпитвания! Разбира се, че трябва да даваме стероиди!“ Друг лекар със силна предварителна интуиция, че стероидите са безсмислица, може да посочи петте отрицателни резултата и да каже: „Като цяло данните не показват ползи. Защо да поемаме риска?

До съвсем неотдавна това бил начинът, по който в общи линии напредвала медицината. Хората пишели дълги, разлети обзорни статии — есета, преглеждащи литературата, — в които цитирали данните от изпитванията, които са срещнали, напълно безсистемно, често пъти отразявайки собствените си предразсъдъци и ценности. И тогава, през 80-те, започнали да правят нещо, наречено „систематичен обзор . Това е ясен систематичен преглед на литературата с цел да се съберат всички данни от изпитвания, които сте в състояние да откриете по темата, без да проявявате пристрастие към някой конкретен набор резултати. В систематичния обзор описвате точно как сте търсили данните: кои бази данни се претърсили, кои търсачки и индекси сте ползвали, дори кои думи сте търсили. Определяте предварително типовете изследвания, които могат да бъдат включени в обзора ви, а после представяте всичко, което сте открили, включително статиите, които сте отхвърлили, с обяснение защо. По този начин гарантирате, че методите ви са напълно прозрачни и открити за критика, снабдявайки читателя с ясна и пълна картина на данните. Това може да звучи като проста идея, но систематичните обзори са изключително редки извън клиничната медицина и са негласно една от най-важните и прекрачващи пределите идеи от последните четиридесет години.

Когато имате всички данни на едно място, можете да проведете нещо, наречено метаанализ, при който събирате всичките си резултати в една грамадна таблица, обединявате всички данни и получавате едно-единствено сборно число, най-точното обобщение на всички данни по даден клиничен въпрос. Резултатът от това нещо се нарича „блобограма“ и можете да видите една такава на следващата страница в логото на „Кокран Кълабърейшън“, световна научна организация с нестопанска цел, която произвежда образцови обзори на данните по важни въпроси в медицината от 80-те години насам.

Тази блобограма показва резултатите от всички изпитвания на стероиди, давани, за да помогнат за оцеляването на недоносени бебета. Всяка хоризонтална линия означава изпитване - ако линията е по-наляво, значи изпитването е показало, че стероидите имат полезно действие и спасяват бебета. Централната вертикална линия е „линията на нулевия ефект“: а ако хоризонталната линия на изпитването докосва линията на нулевия ефект, значи изпитването не е показало статистически значима полза. Някои изпитвания са изобразени с по-дълги хоризонтални линии - това са по-малки изпитвания, с по-малко участници, което значи, че са по-уязвими за грешки, така че в оценката на ползата има повече несигурност и следователно хоризонталната линия е по-дълга. И накрая, ромбът долу по-

THE COCHRANE COLLABORATION®


казва „сборния ефект“ — обобщената полза от интервенцията, в която са събрани резултатите от всички отделни изпитвания. Той е много по-къс от линиите на отделните изпитвания, защото оценката е много по-точна - тя обобщава ефекта от лекарството при много повече пациенти. На тази блобограма можете да видите - защото ромбът е доста отдалечен от линията на нулевия ефект, - че даването на стероиди има огромно положително въздействие. Всъщност то намалява почти наполовина вероятността едно недоносено бебе да умре.

Невероятното в тази блобограма е, че тя е трябвало да бъде измислена и това се е случило много късно в историята на медицината. В продължение на много години сме разполагали с цялата информация, която ни е била нужна, за да разберем, че стероидите спасяват бебета, но никой не е знаел, че те са ефикасни, защото никой не бил направил систематичен обзор чак до 1989 г. В резултат на това лечението не било широко прилагано и огромен брой бебета са умрели, а това е можело да се предотврати; не защото не сме имали информацията, а просто защото не сме я синтезирали по подходящия начин.

Ако мислите, че това е изолиран случай, струва си да се проучи колко разпокъсана е била медицината до плашещо скоро време. Диаграмата на следващата страница съдържа две блобограми, или „лесовидни диаграми“, които показват всички изпитвания, провеждани някога с цел да се види дали стрептокиназата, лекарство, разграждащо съсиреците, повишава оцеляемостта при пациенти, претърпели инфаркт

Погледнете първо лесовидната диаграма вляво. Това е традиционна лесовидна диаграма от научно списание, така че е малко по-претрупана от стилизираната диаграма в логото на „Кокран“ Принципите обаче са съвсем същите. Всяка хоризонтална линия е изпитване и виждате, че е налице миш-маш от резултати, като някои изпитвания показват полза (те не докосват вертикалната линия на нулевия ефект, обозначена с „1“), а други не показват полза (те пресичат линията). Долу обаче виждате сборния ефект - на тази старомодна блобограма това е точка, а не ромб. И виждате съвсем ясно, че като цяло стрептокиназата спасява хора.

♦ Конвенционален и кумулативен метаанализ на 33 изпитвания на интравенозна стрептокиназа при остър миокарден инфаркт. Отношение на шансовете и 95% доверителен интервал ефекта от лечението върху смъртността са показани в логаритмичен мащаб.

Акакво е това вдясно? То е нещо, наречено кумулативен метаанализ. Ако погледнете списъка с проучвания вляво от диаграмата, ще видите, че те са подредени по дата. Кумулативният метаанализ вдясно прибавя резултатите на всеки нов анализ, когато те се появят с времето, към резултатите от предишните изпитвания. Това дава най-добрата възможна текуща оценка,

Всяка година, на това как биха изглеждали данните към съответния момент, ако някой си е бил дал труда да направи метаанализ на всички данни, които са били налични. От тази кумулативна блобограма виждате, че хоризонталните линии, „сборните ефекти“, се скъсяват с времето и със събирането на все повече данни, а оценката на обобщената полза от това лечение става по-точна. Виждате също, че тези хоризонтални линии са престанали да докосват вертикалната линия на нулевия ефект много отдавна. И решаващият момент - това е станало дълго преди да започнем да даваме стрептокиназа на всички с инфаркт.

В случай че още не сте го забелязали сами — честно казано, на цялото медицинско съсловие му е трябвало доста време, за да го осъзнае, - тази графика има потресаващи следствия. Инфарктите са изключително разпространена причина за смърт. Ние сме имали лечение, което действа, и сме имали цялата необходима ни информация, за да знаем, че действа, но отново не сме я обединили систематично, за да получим верния отговор. Половината хора в изпитванията от долната част на блобограмата, избрани на случаен принцип, не са получили стрептокиназа, според мен неетично, защото сме имали цялата информация, която ни е била нужна, за да знаем, че стрептокиназата действа: те са били лишени от ефикасно лечение. Но те не са били сами, защото това е важало и за повечето от останалите хора по света по онова време.

Тези истории илюстрират, надявам се, защо систематичните обзори и метаанализите са важни: трябва да съберем всички данни по даден въпрос, а не да подбираме само черешките, на които се натъкнем или които интуитивно ни харесат. За щастие, медицинското съсловие успя да осъзнае това през последните две десетилетия и систематичните обзори с метаанализи сега се ползват почти навсякъде, за да гарантират, че разполагаме с най-точното възможно обобщение на всички изпитвания, които са били проведени по конкретен медицински въпрос.

Тези истории обаче показват и защо липсващите резултати от изследвания са толкова опасни. Ако един изследовател или лекар действа избирателно, когато обобщава съществуващите данни, и разглежда само изпитванията, които подкре

пят догадката му, то той може да създаде подвеждаща картина на проучването. Това е проблем за този конкретен човек (и за всеки, който е достатъчно неразумен или има лошия късмет да се повлияе от него). Но ако всички ние не разполагаме с отрицателните изпитвания, цялата медицинска и академична общност по целия свят, то когато съберем данните, за да получим възможно най-добрата картина на това какво действа - както трябва да направим - всички ние ще бъдем напълно подведени. Ще получим измамно впечатление за ефикасността на лечението - некоректно ще преувеличим ползите му или може би дори ще открием некоректно, че дадена интервенция е полезна, докато в действителност тя нанася вреда.

След като вече сте наясно със значимостта на систематичните обзори, разбирате защо са от значение липсващите данни. Но можете да оцените и обстоятелството, че когато ви разказвам колко данни от изпитвания липсват, ви давам цялостната панорама на литературата, защото ще ви обяснявам тези факти с помощта на систематични обзори.

Колко ДАННИ ЛИПСВАТ?

Ако искате да докажете, че има останали непубликувани изпитвания, се оказвате изправени пред интересен проблем -трябва да докажете съществуването на проучвания, до които нямате достъп. За да се справят с него, хората са разработили един прост подход: откривате някаква група изпитвания, за които знаете, че са били проведени и завършени, а после проверявате да видите дали са били публикувани. Сложната част от тази задача е да се намери списък със завършени изпитвания, а за нейното постигане хората са прилагали различни стратегии: преглеждали са например списъците с изпитвания, одобрени от комисиите по етика (или „институционалните надзорни съвети“ в САЩ); или пък са тръгвали по дирите на изпитвания, обсъждани от изследователите на конференции.

През 2008 г. група изследователи решили да потърсят публикациите на всички изпитвания, докладвани изобщо в

Агенцията по храните и лекарствата на САЩ, за всички антидепресанти, излезли на пазара между 1987 и 2004 г. Това не е лесно начинание. Архивите на АХА съдържат порядъчно количество информация за всички изпитвания, представени на регулаторния орган заради получаването на лиценз за ново лекарство. Но това далеч не са всички изпитвания, тъй като онези, които са били проведени след като лекарството е излязло на пазара, няма да се появят там; а в информацията, предоставена от АХА, се търси трудно, често пъти тя е и оскъдна. Но това е едно важно подмножество на изпитванията изобщо и то ни е повече от достатъчно, за да започнем да проучваме колко често изпитванията изчезват и защо. Освен това то е представителна извадка от изпитванията на всичките големи фармацевтични компании.

Изследователите открили общо 74 проучвания, съдържащи данни за 12 500 пациенти. 38 от тези изпитвания имали положителни резултати и установявали, че новото лекарство действа; 36 били отрицателни. Следователно тези резултати се разпределяли на практика поравно между успеха и неуспеха на лекарствата. След това изследователите се заели да потърсят същите изпитвания в публикуваната научна литература -материалите, достъпни за лекари и пациенти. Картината гам била съвсем различна. 37 от положителните изпитвания -всичките, с изключение на едно, - били публикувани в пълен вид, често пъти с много шумотевица. Изпитванията с отрицателни резултати обаче имали по-различна съдба — само три от тях били публикувани. 22 просто били изгубени за историята, без да се появят където и да било, освен в онези прашни, разхвърляни, тънки папки на АХА. Останалите 11, които в резюметата на АХА имали отрицателни резултати, се появя вали наистина в научната литература, но били написани така, сякаш лекарството било успешно. Ако мислите, че това звучи абсурдно, съгласен съм - в Глава 4, за „лошите изпитвания , ще видим как резултатите от дадено проучване могат да бъдат преработени и изгладени така, че да изкривяват и преувеличават откритото.

Това бил забележителен труд, обхващащ дванадесет лекарства от всички големи производители, без някакъв открояващ се злодей. И разкривал съвсем ясно една опропастена система: в действителност имаме 38 положителни и 36 отрицателни изпитвания; в научната литература имаме 48 положителни и 3 отрицателни. Спрете за момент и си повторете няколко пъти наум тези числа: „38 положителни изпитвания, 36 отрицателни“ или „48 положителни изпитвания и само 3 отрицателни“.

Ако ставаше дума за едно-единствено проучване от една-единствена група изследователи, които са решили да изтрият половината си резултати, защото като цяло те не са създавали картината, желана от изследователите, то бихме могли съвсем уместно да наречем това деяние „изследователска измама“. И все пак, когато се случва същото явление, само че вече липсват цели проучвания, дело на стотици и хиляди хора, разпръснати по света, както в обществения, така и в частния сектор, ние го приемаме като нормална част от живота.12 То минава под зоркото око на регулаторни органи и професионални организации, които обикновено бездействат - въпреки безспорното значение, което има за пациентите.

Още по-странно е следното: ние знаем за проблема с изчезването на отрицателните проучвания кажи-речи откакто хората са започнали да правят сериозна наука.

Той е бил формално документиран за пръв път от един психолог на име Тиодор Стърлинг през 1959 г.13 Стърлинг проверил всяка статия, публикувана в четирите големи психологически списания от онова време, и установил, че 286 от 294 съобщавали някакъв статистически значим резултат. Това, обяснил той, си е направо подозрително: то не би могло да бъде безпристрастна картина на всички проучвания, които са били проведени, защото ако го повярваме, ще трябва да повярваме, че почти всяка теория, проверявана някога експериментално от психолог, се е оказала вярна. Ако психолозите наистина бяха толкова добри в предсказването на резултатите, направо щеше да е излишно да си правим труда да провеждаме експерименти. През 1995 г., към края на кариерата си, същият изследовател се върнал отново към същия въпрос, половин живот по-късно, и установил, че почти нищо не се било променило.14

Стърлинг бил първият, поставил тези идеи във формален научен контекст, но принципната им истинност е била осъзнавана от векове. Франсис Бейкън през 1620 г. обяснява, че ние често се заблуждаваме, като запомняме само случаите, в които нещо е проработило, и забравяме онези, в които не е.15 Фаулър през 1786 г. изброява случаите, в които е виждал болният да бъде лекуван с арсеник, и изтъква, че би могъл да замаже неуспешните, както биха се изкушили да сторят други, но ги е включил.16 Да направи обратното, обяснява той, би било подвеждащо.

Въпреки това едва преди три десетилетия хората започнали да осъзнават, че липсващите изпитвания са сериозен проблем за медицината. През 1980 г. Елина Хеминки установила, че почти половината изпитвания, проведени в средата на 70-те години във Финландия и Швеция, били останали непубликувани.17 А през 1986 г. един американски изследовател на име Робърт Саймс решил да проучи изпитванията на едно ново лечение за рак на яйчниците. Това било важно проучване, защото се занимавало с въпрос на живот и смърт. Комбинираната химиотерапия за този вид рак има много тежки странични ефекти и знаейки това, много изследователи се надявали, че може да се окаже по-добре да се дава първо само едно лекарство с „алкилиращо вещество“, преди да се премина към пълна химиотерапия. Саймс прегледал всички изпитвания, публикувани по въпроса в научната литература, четена от лекари и учени. Там, на пръв поглед, даването на единичното лекарство изглеждало чудесна идея жените с напреднал рак на яйчниците (което не е никак добра диагноза), които били само на алкилиращо вещество, имали значително по-голям шанс да оцелеят по-дълго.

А после на Саймс му хрумнала находчива идея. Той знаел, че понякога изследванията могат да останат и непубликувани, и бил чувал, че статиите с не толкова „въодушевяващи резултати е по-вероятно да изчезнат. Да докажете обаче, че се е случило подобно нещо, е сложна работа: трябва да намерите безпристрастна представителна извадка от всички изпитвания, които са били провеждани, а после да сравните резултатите им с по-малката група изпитвания, които са били публикувани, за да видите дали има смущаващи разлики. Няма лесен начин да се получи тази информация от регулаторния орган по лекарствата (ще обсъдим по-подробно този проблем по-нататък), затова Саймс се обърнал към Международната база данни за ракови изследвания. Тя съдържала регистър на интересни изпитвания, провеждани в САЩ, в това число повечето от държавно финансираните, както и много други от цял свят. Това в никакъв случай не бил пълен списък, но имал едно решаващо качество: изпитванията били регистрирани преди да излязат резултатите им, така че всеки списък, съставен въз основа на този източник, би бил, ако не пълен, то поне представителен образец за всички изследвания, които някога са били правени, а не предубеден от това дали резултатите им са положителни или отрицателни.

Когато Саймс сравнил резултатите на публикуваните изпитвания с тези на предварително регистрираните изпитвания, изводите били обезпокоителни. Ако се погледнела научната литература - проучванията, които изследователи и редактори на списания били избрали да публикуват, - алкилиращите вещества самостоятелно изглеждали чудесна идея и намалявали значително смъртността при напреднал рак на яйчниците. Когато се погледнели обаче само предварително регистрираните изпитвания - непредубедения, безпристрастен образец за всички изпитвания, проведени някога, - новото лечение не било по-добро от старомодната химиотерапия.

Саймс веднага си дал сметка - както, надявам се, и вие, -че въпросът дали един вид раково лечение е по-добър от друг избледнява на фона на бомбата, която тиктакала в медицинската литература. Всичко, което сме смятали, че знаем за това дали леченията действат или не, вероятно е било изкривено до степен, която трудно може да се измери, но която неминуемо оказва голямо влияние върху грижата за пациентите. Ние сме виждали положителните резултати и сме пропускали отрицателните. Имало едно очевидно нещо, което трябвало да направим по въпроса - да създадем регистър на всички клинични изпитвания, да искаме от хората да регистрират проучването си, преди да го започнат, и да настояваме да публикуват накрая резултатите си.

Това било през 1986 г. Оттогава насам, цяло поколение по-късно, не сме отбелязали никакъв успех. В тази книга ви обещавам да не ви затрупвам с данни. В същото време обаче не искам да оставям място за извъртане на никоя фармацевтична компания, държавен регулаторен орган, професионална организация или на някой, който би се усъмнил в тази история. Затова сега ще прегледам всички доказателства за липсващи изпитвания, колкото е възможно по-накратко, разкривайки главните прилагани подходи. Всичко, което ще прочетете, идва от най-новите систематични обзори по темата, така че можете да сте сигурни, че е безпристрастно и непредубедено обобщение на резултатите.

Един от изследователските подходи е да се вземат всички изпитвания, за които лекарствения регулаторен орган има сведения, още от най-ранните, правени с цел да се получи лиценз за ново лекарство, и после да се провери дали всички те се появяват в научната литература. Това е методът, който видяхме приложен в споменатата по-горе статия, когато изследователите издирили всички статии за дванадесет антидепресанти и открили, че разделението 50:50 между положителните и отрицателните резултати се било превърнало в 48 положителни статии срещу само 3 отрицателни. Този метод е бил обширно прилаган в няколко различни области на медицината:

•    Лий и колеги например потърсили всичките 909 изпитвания, предадени при кандидатстването за лиценз за всичките 90 нови лекарства, които били излезли на пазара от 2001 до 2002 г., и открили, че били публикувани 66% от изпитванията със значими резултати на фона на само 36% от останалите.18

. Меландър през 2003 г. потърсил всичките 42 изпитвания на 5 антидепресанта, които били предадени на шведския регулаторен орган в хода на получаването на разрешение за продажба. Всичките 21 проучвания със значими резултати били публикувани; от непоказалите полза били публикувани само 81%.19

♦    Райзинг и колектив през 2008 г. открили още примери за онези изопачени завишавания, които ще разнищим по-нататък. Изследователите потърсили всички изпитвания на лекарства, одобрени в течение на две години. В направеното от АХА обобщение на резултатите, след като те били открити, имало 164 изпитвания. Изпитванията с благоприятен изход били цели четири пъти повече от онези с отрицателен. Отгоре на всичко четири от изпитванията с отрицателни резултати, когато излезли в научната литература, вече се били променили на подкрепящи лекарството.20

Ако предпочитате, може да погледнем докладите от конференции - огромно количество изследвания се представят на конференции, но по най-добри настоящи преценки едва около половината от тях се появяват някога в научната литература.21 Проучванията, представени само на конференции, е почти невъзможно да бъдат открити или цитирани и са особено трудни за оценяване поради много оскъдната предоставена информация за конкретните методи, използвани в изследването (често пъти само един абзац). А както ще видите малко по-нататък, не всяко изпитване е безпристрастна проверка на някакво лечение. Някои могат да са тенденциозни по самата си организация, така че тези подробности са от значение.

Най-новият систематичен обзор на проучвания, занимаващи се с това какво се случва със статиите от конференции, беше направен през 2010 г. и той откри 30 отделни проучвания, проверяващи дали отрицателните доклади от конференции - в толкова различни области като анестезиология, цистична фиброза, онкология и спешна медицина - изчезват, преди да се развият до завършени научни статии.22 В огромната си част неблагоприятните резултати е много по-вероятно да изпаднат в забвение.

Ако имате голям късмет, може да успеете да проследите списък с изпитвания, чието съществуване е било публично документирано още преди те да започнат, може би в някой регистър, учреден заради проучването на тъкмо този въпрос. До съвсем неотдавна щеше да е голям късмет да намерите от фармацевтичната промишленост подобен списък, който да е обществено достояние. За изследванията с обществено финансиране нещата са малко по-различни и тук започваме да научаваме един нов урок - въпреки че огромното мнозинство изпитвания се провеждат от промишлеността, като в резултат на това те задават тона в общността, явлението не се ограничава само до търговския сектор.

♦    До 1997 г. вече имало четири проучвания в един систематичен обзор върху този подход. Те установявали, че при проучванията със значими резултати има два и половина пъти по-голяма вероятност да бъдат публикувани, отколкото при онези без такива резултати.25

♦    Статия от 1998 г. разгледала всички изпитвания на две групи изследователи, финансирани от Националните институти по здравеопазване на САЩ през предходните десет години, и установила, отново, че проучванията със значими резултати е по-вероятно да бъдат публикувани.24

♦    Друга статия разгледала изпитванията на лекарства, оповестени във Финландската национална агенция, и открила, че 47% от положителните резултати били публикувани, но това се случило само с 11% от отрицателните.25

♦    Друга статия разгледала всички изпитвания, минали през фармацевтичното отделение на една очна болница от 1963 г. насам: 93% от значимите резултати били публикувани, но само 70% от отрицателните видели бял свят.26

Идеята в тази вихрушка от данни е проста: това не е сла-бопроучена област; данните са били на наше разположение от доста време и те не са нито противоречиви, нито двусмислени.

Авторите на две френски проучвания от 2005 г. и 2006 г. предприели нов подход - те се обърнали към комисиите по етика и получили списъци с всички проучвания, които били получили одобрение, а след това установили от изследователите дали изпитванията са дали положителни или отрицателни резултати, преди най-накрая да проследят публикуваните научни статии.27 Първото проучване открило, че значимите резултати е двойно по-вероятно да бъдат публикувани; второто - че е четири пъти по-вероятно. Във Великобритания двама изследователи разпратили един въпросник на главните изследователи на 101 проекта, платени от Отдела по изследвания и разработки на Националната здравна служба - това не е проучване на промишления бранш, но си струва да се отбележи все пак. То дало необичаен резултат: нямало статистически значима разлика в процентите публикуваност на положителните и отрицателните статии.28

Не е достатъчно обаче просто да се изброяват проучвания. Ако вземем систематично всички данни, които имаме досега, какво виждаме като цяло?

Да се хвърлят всички проучвания от този тип заедно в една огромна таблица, за да се изведе една обобщена стойност на селективното публикуване, не е идеален вариант, защото всички те са много различни, в различни области, с различни методи. Това съображение присъства в много метаанализи (макар че то не бива да се надценява - ако има много изпитвания, сравняващи дадено лечение с плацебо, да речем, и всички те измерват един и същ резултат, може да е добре да ги съберете всички заедно).

Можете обаче да разделите логично тези проучвания на групи. Най-новият систематичен обзор на селективното публикуване, от 2010 г., от който са взети горните примери, обединява данни от различни области.29 Дванадесет сходни проучвания проследяват докладите от конференции и взети заедно, те установяват, че едно проучване със значим резултат е 1,62 пъти по-вероятно да бъде публикувано. Като цяло, според четирите проучвания, работили със списъци на изпитвания, направени преди изпитванията да бъдат започнати, за значимите резултати има 2,4 пъти по-голяма вероятност да бъдат публикувани. Това са най-добрите ни оценки за мащабите на проблема. Те са актуални и са изобличителни.

Всички тези липсващи данни не са само абстрактна академична материя - в реалния свят на медицината публикуваните данни се използват за вземането на решения относно леченията. Този проблем засяга същността на всичко, правено от лекарите, така че си струва да разгледаме по-подробно какво въздействие има той върху медицинската практика. Първо, както видяхме в случая с ребоксетина, лекарите и пациентите са подвеждани относно ефектите на лекарствата, които използват, и може да вземат решения, които да причинят излишно страдание или дори смърт. Може също така да изберем излишно скъпи лечения, след като сме били подведени да мислим, че те са по-ефикасни от по-евтините стари лекарства. Това е разхищение на пари, което в крайна сметка лишава пациентите от други видове лечение, тъй като финансиране го на здравеопазването никога не е бездънно.

Струва си да се подчертае освен това, че тези данни са укривани от всички в медицината, от горе до долу. НИКС например е Националният институт за здравни и клинични стандарти, създаден от британските власти, за да провежда внимателни и безпристрастни обобщения на всички данни за нови лечения. Той не е в състояние нито да открие, нито да получи достъп до данните, които са били укрити от изследователи или компании, за ефикасността на дадено лекарство: НИКС има толкова законови права по отношение на тези данни, колкото вие или аз, въпреки че от името на НЗС взема решения за ефикасността и рентабилността, засягащи милиони хора. Всъщност РАЛЗ и ЕАЛ (Европейската агенция по лекарствата) — регулаторните органи, които решават кои лекарства да бъдат допуснати на пазара във Великобритания - често пъти имат достъп до тази информация, но не я споделят с обществеността, лекарите или НИКС. Това е необичайно и порочно състояние на нещата.

И така, докато лекарите са държани в неведение, пациентите са излагани на по-некачествени лечения, на неефикасни лечения, на излишни лечения и на излишно скъпи лечения, които не са по-добри от евтините; държавите плащат за излишно скъпи лечения и поемат разходите за вредите, предизвикани от неподходящото или вредно лечение; а отделните участници в изпитванията, като онези от изпитването на TGN 1412, са изложени на ужасни животозастрашаващи мъки, оставящи белези за цял живот, отново съвсем излишно.

Заедно с това цялостният изследователски проект в медицината бива забавян, когато жизненоважни отрицателни резултати остават потулени от онези, които биха могли да ги използват. Това засяга всички, но се забелязва особено крещящо в света на редките болести - здравни проблеми, които засягат само малък брой пациенти - защото тези краища на медицината и без това страдат от недостиг на ресурси и са пренебрегвани от изследователските отдели на повечето фармацевтични компании, тъй като възможностите за приходи са по-оскъдни. Хората, работещи по редките болести, често пъти изследват съществуващи лекарства, които са били изпитвани и са се оказали неподходящи за други проблеми, но имат теоретичен потенциал за рядката болест. Ако данните от по-ранните работи върху тези лекарства с оглед на други заболявания липсват, тогава задачата да бъдат проучени те за рядката болест става и по-трудна, и по-опасна: може би вече е било установено, че те имат ползи или действия, които биха могли да ускорят изследването; може би вече е било установено, че вредят активно, когато бъдат използвани задруги заболявания, и има важни предупредителни сигнали, които биха спомогнали за предпазването на бъдещи участници в изследвания от опасност. Никой не може да ви каже.

Най-накрая и може би най-възмутително, когато позволяваме неблагоприятните данни да останат непубликувани, ние извършваме предателство спрямо пациентите, които са взели участие в тези проучвания - хората, които са предоставили телата си, а понякога и живота си, с негласната вяра, че правят нещо за постигането на ново знание, което ще принесе полза в бъдеще на други в тяхното положение. Всъщност тяхната вяра не е негласна: често пъти ние, като изследователи, им казваме точно това, а то е лъжа, защото данните могат да бъдат укрити и ние го знаем.

И така, чия е вината?

Защо изчезват отрицателните изпитвания?

Малко по-нататък ще видим по-явни случаи на фармацевтични компании, укриващи данни — в истории, при които можем да посочим конкретни личности, — понякога със съдействието на регулаторните органи. Когато стигнем до тях, надявам се да се разгневите. Първо обаче си струва да отделим един момент, за да си дадем сметка, че селективното публикуване се случва и извън търговската разработка на лекарства в напълно несвързани с тях области на академичната наука, където хората са мотивирани единствено от репутацията и собствените си лични интереси.

В края на краищата, в много отношения селективното публикуване е напълно човешки процес. Ако сте провели някакво изследване и нямате въодушевяващ положителен резултат, може погрешно да заключите, че експериментът ви не е много интересен за останалите изследователи. А стои и въпросът със стимулите - учените често са оценявани, доста неползотворно, с помощта на груби количествени системи като например броя цитирания на статиите им и броя „силно влиятелни“ изследвания, които са успели да прокарат в именити широко четени списания. Ако за отрицателните данни е по-трудно да бъдат публикувани в по-големите списания и е по-малко вероятно да бъдат цитирани от други учени, то стимулите за работа по разпространението им са по-ниски. При положителните данни, от друга страна, имате усещането, че сте открили нещо ново. Всички наоколо ви са въодушевени, защото резултатите ви са изключителни.

Нагледен пример за този проблем се появи през 2010 г. Американският психолог Дарил Бем публикува статия в уважавано научно списание, привеждаща доказателства за пред-знание - способността да се знае нещо преди случването му.

А Вместо да планира сложни нови изследвания, за да провери дали хората могат съзнателно да виждат напред във времето, Бем просто прави няколко класически психологически експеримента в обратен ред. Така например той провежда един добре известен

Тези изследвания били добре организирани, а резултатите били статистически значими, но много хора не били убедени

-    поради същата причина, поради която и вие не сте: ако хората наистина можеха да виждат в бъдещето, най-вероятно вече щяхме да го знаем, а изключителните твърдения изискват изключителни доказателства, не само еднократни резултати.

В действителност обаче изследването било възпроизведено, макар че положителните резултати на Бем не били. Поне две групи учени повторили няколко пъти експериментите на Бем, използвайки съвсем същите методи, като и двата екипа не открили доказателства за предзнание. Едната група изследователи изпратили отрицателните си резултати на „Списание по личностна и социална психология“ - същото, което било публикувало статията на Бем през 2010 г., - и това списание отхвърлило безцеремонно тяхната статия. Редакторът дори направо заявил: ние никога не публикуваме изследвания, които възпроизвеждат работата на други.

Тук виждаме същия проблем като в медицината - положителните резултати е по-вероятно да бъдат публикувани, отколкото отрицателните. Случва се от време на време да бъде публикуван някой ексцентричен положителен резултат, показващ например че хората могат да виждат в бъдещето. Кой знае колко психолози са се опитвали в течение на годините да намерят доказателства за ясновидски сили, провеждайки сложни времеемки експерименти с десетки участници

-    може би стотици - и накрая не са откривали доказателства,

експеримент с подпраговото влияние. (При него на участниците в експеримента се показват две огледални изображения на една и съща картина, а после въпросът е кое предпочитат; в едното от двете изображения се пуска за миг неприятно подпрагово изображение - милисекунди преди момента на избора. При нормален ход на това изследване подпраговото изображение прави участващите по-малко склонни да изберат съответния вариант.) В изследването на Бем неприятните подпрагови изображения са пускани непосредствено след като участниците са направили своя избор на предпочитано изображение. Колкото и невероятно да звучи, Бем открива, че подпраговото въздействие все още оказва въздействие върху избора на хората. - Б.а.

че такива сили съществуват? Всеки учен, който се опитва да публикува подобен „И какво от това?" резултат, в най-добрия случай ще види доста зор да накара някое списание да го вземе насериозно. Дори и с такава ясна цел като статията на Бем върху предзнанието, която беше широко отразена в сериозни вестници в Европа и САЩ, научното списание с доказан скорошен интерес към въпроса за предзнанието просто от казало да публикува статия с отрицателен резултат. А при това възпроизвеждането на тези резултати е ключов момент

- самият Бем го казва в статията си, - така че отчитането на отрицателните възпроизвеждания също е от принципно значение.

Хората, работещи в реални лаборатории, ще ви кажат, че понякога някой експеримент може да не успее да даде поло жителен резултат много пъти, преди да се появи изходът, на който се надявате. Какво означава това? Понякога неуспехите са последица от естествени технически проблеми; понякога обаче те са много важен статистически контекст, които може дори да поставя подвъпрос основния резултат на изследването. Много от получените при изследванията данни, не забравяйте, не са категорични черно-бели резултати, а несигурни статистически корелации. При настоящата ни система повечето от тази контекстуална информация за неуспехите просто се замита под килима, а това има огромни последици за разходите по възпроизвеждането на изследването, и то по начини, които не са непосредствено очевидни. Например изследователи, които не са успели да възпроизведат някакъв първоначален резултат, може да не знаят дали това е защото първоначалният резултат е бил надценена случайност, или защото те самите са допуснали някаква грешка в методите си. Всъщност разходите по доказването, че някакъв резултат е погрешен, са несравнимо по-големи от разходите по постигането му на първо място, тъй като трябва да проведете експеримента още много пъти, за да докажете липсата на резултата, и причината за това е просто в начина, по който действа статистиката за откриване на слаби ефекти; като освен това трябва да сте абсолютно сигурни, че сте изключили всякакви технически проблеми, за да не станете за смях, ако се окаже, че възпр извеждането ви е било неправилно. Тези прегради пред опровержението донякъде обясняват защо толкова лесно на някого може да му се размине за публикуването на резултати, които в крайна сметка се оказват погрешни.30

Селективното публикуване не е проблем само в по-абстрактните области на психологическите изследвания. През 2012 г. група изследователи съобщиха в списание „Нейчър“, че са се опитали да възпроизведат 53 предишни лабораторни изследвания на обещаващи идеи за противоракови лечения: 47 от тези 53 изследвания не могли да бъдат възпроизведени.31 Това проучване има сериозни следствия за разработката на нови лекарства в медицината, защото подобни невъзпро-изводими резултати не са само абстрактен научен проблем -изследователите градят теории въз основа на тях, разчитат на тяхната обоснованост и изследват същата идея с помощта на други методи. Ако просто са били водени за носа, преследвайки случайни грешки, то значи огромно количество изследователски пари и труд се прахосват, а откриването на нови лечения сериозно се забавя.

Авторите на проучването изтъкват ясно и причината, и решението за този проблем. Щастливите случайности, обясняват те, често е по-вероятно да бъдат изпратени на списанията - и по-вероятно да бъдат публикувани, - отколкото отегчителните отрицателни резултати. Трябва да дадем повече стимули на учените да публикуват отрицателни резултати; но трябва да им дадем и повече възможност.

Това означава да се промени поведението на научните списания, а тук се изправяме пред проблем. Въпреки че те самите обикновено са учени, редакторите в списанията имат свои собствени интереси и цели, имат и повече общо с обичайните журналисти и вестникарски редактори, отколкото на някои от тях им се ще да признаят, както ясно показва приведеният епизод с експеримента с предзнанието. Дали подобни журналисти изобщо са уместен модел за представянето на изследвания е разпалено обсъждана тема в академичните среди, но това е положението в момента. Списанията са стражите, те вземат решенията кое е уместно и интересно за аудиторията им и се конкурират за читатели.

Това ги кара да се държат по начини, които не отразяват истинските интереси на науката, защото желанието на отделно списание да предложи колоритно съдържание може да е в разрез с колективната нужда да бъде предложена всеобхватна картина на данните. Във вестникарската журналистика има един добре известен афоризъм: „Ако куче ухапе човек, това не е новина; но ако човек ухапе куче...“ Тези преценки за новинарска значимост в утвърдените медии са били демонстрирани дори количествено. Едно проучване през 2003 г. например разгледало здравните новини в Би Би Си в рамките на няколко месеца и изчислило колко души трябва да умрат по дадена причина, за да излезе една история по темата. За всеки материал, свързан с пушенето, от пушене умирали по 8571 души; имало обаче по три материала за всеки смъртен случай от една нова разновидност на болестта на Кройц-фелд-Якоб, или „лудата крава".32 Друго проучване през 1992 г. разгледало отразяването в печатните медии на смъртните случаи от лекарства и установило, че 265 души трябва да умрат от натравяне с парацетамол, за да излезе във вестника един материал за подобна смърт; всеки починал от метилен-диоксиметамфетамин обаче получавал средно по една вестникарска статия.33

Ако подобни преценки оказват влияние и върху съдържанието на научните списания, значи имаме проблем. Наистина ли обаче работата е там - че научните списания са теснината, пречеща на лекари и учени да получат достъп до неблагоприятните резултати от изпитвания на безопасността и ефикасността на лекарствата, използвани от тях? Този довод се изтъква най-вече от фармацевтичната промишленост, а и изследователите често с готовност обвиняват списанията, че масово отхвърлят отрицателните резултати. За щастие, и това е било обект на изследване; като цяло, макар списанията да не са безупречни, трудно е да се твърди, че те са главният източник на този сериозен проблем за здравеопазването. До пълнителен аргумент за това е, че съществуват цели научни списания, посветени на публикуването на клинични изпитвания, като публикуването на отрицателни резултати е изрично залегнало в уставите им.

Но от любезност, заради пълнотата и понеже фармацевтичният бранш и изследователите с такава готовност прехвърлят вината върху научните списания, може да погледнем дали онова, което твърдят, е вярно.

Едно проучване просто попитало авторите на непубликувани работи дали са ги изпращали за публикация. Били открити 124 непубликувани резултати, като било издирено всяко проучване, одобрено от група комисии по етика в САЩ, и когато изследователите се свързали с екипите зад непубликуваните резултати, се оказало, че само 6 статии изобщо били изпратени и отхвърлени.34 Може би, евентуално бихте казали

вие, това е случайно събитие. Друг подход е да се проследят статиите, изпратени на дадено списание, и да се провери дали онези с отрицателни резултати са отхвърляни по-често. Тук отново списанията изглеждат безупречни: били проследени 745 ръкописа, изпратени на „Джърнълъф Америкън Медикъл Асосиейшън“ (ДЖАМА), и се оказало, че няма разлика в процентите приети статии със значими и незначими резултати.36 Същото било опитано и със статии, изпратени до „Бритиш Медикъл Джърнъл“ (БМДЖ), „Лансет“, „Аналс ъф Интърнъл

Медисин" и „Джърнъл ъф Боун енд Джойнт Сърджъри“.36 Отново и отново не бил откриван никакъв ефект. Дали причината не била в това, че списанията играели честно, когато знаели, че са наблюдавани? Да се преобърне цяла една издателска дейност заради една кратка проява би било трудно, но е възможно.

Всички тези проучвания са свързани с наблюдения какво се случва в нормалната практика. Един последен вариант е да се проведе експеримент, като на различни списания се изпратят едни и същи статии, но се промени на случаен принцип посоката на резултатите, за да се провери дали това води до някаква разлика в дела на приетите. Това е нещо, което не е добре да се прави често, защото губи времето на много хора; но тъй като селективното публикуване е от значение, този експеримент е бил сметнат в няколко случая за оправдана намеса.

През 1990 г. изследовател на име Епстайн създал поредица фиктивни статии с еднакви методи и изложение, различаващи се само по съобщаваните положителни или отрицателни резултати. Изпратил ги на случаен принцип на 146 списания за социална работа: положителните статии били приети в 35% от случаите, а отрицателните - в 26% от случаите, разлика, която не е достатъчно голяма, за да е статистически значима.37

Други проучвания са опитвали нещо подобно в по-малък мащаб, но не като изпратили статия на списание, а с помощта на списанието изпратили коректури на научни статии на отделни нещатни рецензенти - тези хора не вземат окончателното решение относно публикуването, но дават съвет на редакторите, така че един поглед към тяхното отношение би бил полезен. Тези проучвания дали смесени резултати. В едно от тях от 1977 г. мними статии с еднакви методи, но различни резултати били изпратени на 75 рецензенти. Сред рецензентите била открита известна предубеденост срещу резултатите, които противоречали на собствените възгледи на съответния рецензент.38

Друго проучване, от 1994 г., прегледало реакциите на рецензентите на една статия за ТЕНС машини - това са доста спорни уреди, продавани за облекчаване на болка. Били открити 33 рецензенти с подчертани убеждения в едната или другата посока и отново било установено, че преценките им за статията в общи линии показвали връзка с предварителните им възгледи, въпреки че проучването било малко.39 Друга статия направила същото със статиите за шарлатански лечения

- тя установила, че посоката на резултатите нямала влияние върху учените от утвърдени медицински списания при решението им дали да ги приемат.

Едно последно рандомизирано изпитване от 2010 г. се опитало на провери във внушителен мащаб дали рецензентите наистина отхвърлят идеи въз основа на предварителните си убеждения (добър показател за това дали списанията са предубедени от резултатите, когато би трябвало да се фокусират просто върху това дали дадено проучване е организирано и проведено правилно). На над 200 рецензенти били изпратени измислени статии, като всички те били еднакви с изключение на съобщаваните резултати: половината рецензенти получили резултати, които биха им харесали, другата половина които не биха. Рецензентите били по-склонни да препоръчат публикуване, ако били получили версията на ръкописа с резултатите, които им харесват (97% срещу 80%), с по-голяма готовност откривали грешки в ръкопис, чийто резултати не харесвали, и оценявали по-високо методите в статиите, чиито резултати харесвали.41

Като цяло обаче, макар очевидно в някои области да имало трески за дялане, от тези резултати не личало списанията да са главната причина за проблема с изчезването на отрицателните изпитвания. В експериментите, посветени на рецензентите, тези индивидуални консултанти проявявали предубеденост в някои проучвания, но те нямат последната дума относно публикуването. А данните от всички проучвания, занимавали се с това какво се случва с отрицателните статии, изпратени на списания в истинския свят, показват, че те стигат до печат без проблеми. Списанията може да не са напълно невинни, но би било погрешно да стоварваме вината върху тях.

В светлината на всичко това много показателно е какво казват самите изследователи за собственото си поведение. В различни проучвания те са споделяли, че са смятали за безсмислено да изпращат отрицателни резултати, тъй като те щели да бъдат отхвърлени от списанията: 20% от медицинските изследователи заявили това през 1998 г.;42 61% от изследователите в областта на психологията и образованието го заявили през 1991 г.;43 и т.н.44 Запитани защо не са изпратили изследването за публикация, най-честите причини, които изследователите привеждат, са отрицателните резултати, липсата на интерес и липсата на време.

Това е по-абстрактният край на академичната област -много далеч от непосредствения свят на клиничните изпитвания, - но, изглежда, учените в най-добрия случай са в грешка по въпроса защо липсват отрицателните резултати. Списанията може и да поставят някои спънки пред публикуването на отрицателни резултати, но те съвсем не са абсолютни, а голяма част от проблема се крие в мотивацията и възприятията на учените.

Нещо повече, през последните години настъпи с пълна сила ерата на научните списания с отворен достъп - вече има няколко такива, като например „Трайълс", които са безплатни, имат принципна редакционна политика да приемат всеки доклад от изпитване, независимо от резултата, и активно да търсят отрицателни резултати. При наличието на такива предложения на масата трудно може да се повярва, че на някого би му струвало неимоверни усилия да публикува отрицателните си резултати, ако го е пожелал. При все това отрицателните резултати продължават да липсват, като огромните мултинационални компании просто крият резултатите за своите лекарства, въпреки че учените и лекарите страшно много искат да ги видят.

Може основателно да се запитате дали няма хора, които са длъжни да предотвратяват укриването на подобен вид данни. Университетите, в които се провежда изследването например, или регулаторните органи, или „комисиите по етика , които са натоварени със защитата на пациентите, участващи в изследвания. За съжаление, разказът ни скоро ще придобие още по-мрачни краски. Ще видим, че много от хората и организациите, от които очакваме да защитават пациентите от вредата, причинявана от липсващите данни, са занемарили отговорностите си. И още по-зле, ще видим, че много от тях активно са влизали в сговори, помагащи на компаниите да крият данни от пациентите. Ще се сблъскаме с някои големи проблеми, някои лоши хора и някои прости решения.

Как комисиите по етика и

УНИВЕРСИТЕТИТЕ СА ПРЕДАЛИ ОЧАКВАНИЯТА НИ

Надявам се вече да споделяте гледището ми, че укриването на резултати от клинични изпитвания е неетично поради простата причина, че скритите данни излагат пациентите на излишна и предотвратима вреда. Моралните прегрешения тук обаче стигат отвъд вредата, нанасяна на бъдещи пациенти.

Пациентите и обществеността участват в клинични изпитвания, плащайки самите те значителна цена - те се излагат на неудобства и безпокойства, защото клиничните изпитвания почти винаги изискват повече проверки на състоянието ви, повече кръвни изследвания и повече прегледи; участниците обаче може да са изложени и на повече рискове, а има и вероятност да получат по-лошо лечение. Хората правят това от алтруизъм, с негласното споразумение, че резултатите от техния опит ще допринесат за усъвършенстването на знанието ни за това какво действа и какво не, и така ще помогнат на други пациенти в бъдеще. Всъщност това споразумение не е само негласно - при много изпитвания то е гласно, защото на пациентите изрично се казва, когато се подписват да участват, че данните ще бъдат използвани за формирането на бъдещи решения. Ако това не е вярно и ако данните остават скрити заради прищявката на някой изследовател или компания, то значи пациентите са били съзнателно лъгани. Това е много лоша новина.

И така, какви са формалните договорености между пациенти, изследователи и спонсори? В един разумен свят бихме очаквали универсални договори, заявяващи ясно, че всички изследователи са задължени да публикуват резултатите си, а спонсорите от фармацевтичната промишленост — които имат огромен интерес резултатите да са положителни - не трябва да имат контрол върху данните. Но въпреки всичко, което знаем за факта, че промишлено финансираните изследвания са систематично тенденциозни, това не се случва. Всъщност истината е тъкмо обратната - напълно нормално е за изследователи и учени, провеждащи промишлено финансирани изпитвания, да подписват договори с клаузи, които им запушват устата, като им забраняват да публикуват, обсъждат или анализират данните от изпитванията, които са провели, без разрешението на спонсора. Това е толкова потайно и възмутително положение, че дори опитът да бъде публично документирано може да се окаже тежка задача, както ще видим сега.

През 2006 г. в ДЖАМА била публикувана една статия, която разказвала колко обичайно е за изследователите, правещи промишлено финансирани изпитвания, да бъдат подлагани на подобни ограничения на правото да публикуват резултатите.4. Изследването било проведено от „Нордик Кокран Сентър“ и включвало всички изпитвания, получили разрешение за провеждане в Копенхаген и Фредериксберг. (Ако се питате защо са били избрани тези два града, това било просто от съображения

за практичност и поради непонятната потайност, обгръщаща този свят: изследователите кандидатствали и другаде, но без успех, а във Великобритания специално им бил отказан достъп до данни.46) Изпитванията били финансирани в огромната си част от фармацевтичната промишленост (98%), а правилата относно контрола върху данните са история, която се движи по вече познатата граница между страшното и абсурдното.

В 16 от тези 44 изпитвания компанията спонсор трябвало да види данните, докато още се събирали, а в още 16 случая имала правото да спре изпитването по всяко време поради произволна причина. Това означава, че компанията може да види дали изпитването не се развива благоприятно и да се намеси в хода му. Както ще видим по-нататък, това изкривява резултатите на изследването с излишни и скрити присчрас-тия. Например ако спрете едно изследване по-рано, защото сте надникнали в предварителните резултати, то тогава можете или да преувеличите някаква умерена полза, или да покриете влошаващ се отрицателен резултат. И най-същественото, фактът, че компанията спонсор е имала възможност да внася някакъв уклон, не бил споменат в никоя от публикуваните научни статии, съобщаващи резултатите от тези изпитвания, така че никой, четящ литературата, не би могъл да знае, че тези проучвания са били уязвими — по самата си организация — за такъв важен недостатък.

Дори и ако на изпитването било позволено да завърши, данните пак можело да бъдат потулени. В 40 от 44-те изпитвания имало ограничения върху правата за публикуване, а в половината договорите изрично уточнявали, че спонсорът или притежавал изцяло правата върху данните (ами върху пациентите, бихте могли да запитате?), или трябвало да одобри окончателната публикация, или и двете. Никое от тези ограничения не било споменато в публикуваните статии, а и всъщност никъде в протоколите или статиите не било отбелязано, че спонсорът е имал пълен достъп до данните от изпитването или че е имал окончателната дума относно публикуването.

Струва си да поспрем за момент, за да се замислим какво означава това. Резултатите от всички тези изпитвания са били повлияни от тенденциозност, която е изкривила значително научната литература, защото изпитванията, които отрано проявяват признаци за отрицателен резултат (или изпитванията, които действително дават отрицателен резултат) могат да бъдат изтрити от научния архив; но никой, който чете тези изпитвания, не би могъл да знае, че тази възможност за цензура е съществувала.

Статията, която току-що описах, е публикувана в ДЖАМА, едно от най-големите медицински списания в света. Малко след това в БМ ДЖ се появил шокиращ разказ за намеса от страна на промишления бранш.1 От ЛИФ, асоциацията на датската фармацевтична индустрия, отговорили на статията, като обявили в списанието на Датската медицинска асоциация, че са „потресени и разгневени от критиката, която не може да бъде приета“. Искали разследване на учените, макар че били пропуснали да кажат от кого или за какво. От ЛИФ писали на Датската комисия по научна измама, обвинявайки изследователите от „Кокран“ в научна измама. Не можем да видим писмото, но изследователите от „Кокран казват, че обвиненията срещу тях били изключително сериозни — били обвинени в умишлено изопачаване на данните, - но били също така неопределени и без документи или факти в тяхна подкрепа.

Въпреки това разследването продължило година, защото в академичните среди хората обичат да правят нещата както трябва и приемат, че всички оплаквания са подадени с почтени намерения. Петер Гьоче, директорът на центъра „Кокран , казал на БМДЖ, че чак третото писмо на ЛИФ, десет месеца след началото на процеса, отправяло конкретни обвинения, които можели да бъдат разследвани от комисията. Два месеца по-късно обвиненията били отхвърлени. Изследователите от „Кокран“ не били извършили нищо нередно. Но преди да бъдат оправдани, от ЛИФ разпратили копия от писмата с обвиненията в научна измама до болницата, в която работели четиримата, и до мениджърските организации, управляващи болницата; изпратили подобни писма и до Датската медицинска асоциация, Министерството на здравеопазването, Министерството на науката и т.н. Гьоче и колегите му казаха, че се чувствали „сплашвани и тормозени“ от действията на

ЛИФ. От ЛИФ продължавали да настояват, че изследователите са виновни в измама, дори и след като разследването било приключило. Така че разследванията в тази област не са лесна работа - финансиране се намира трудно, а промишленият бранш ще ви накара да се почуствате така, сякаш сте бръкнали в кошер с оси.

Въпреки че проблемът е широкоизвестен, опитите за решаването му са се проваляли.48 Международният комитет на редакторите на медицински списания през 2001 г. излязъл с настояването водещият автор на всяко проучване, което бъде публикувано, да подписва документ, в който да заявява, че изследователите са имали пълен достъп до данните и пълен контрол върху решенията за публикуване. Изследователите от университета „Дюк“, Северна Каролина, проверили впоследствие договорите между медицинските училища и спонсорите от промишления бранш и открили, че било обичайна практика този указ да се пренебрегва. Те препоръчали шаблонни договори относно взаимоотношенията между промишлеността и научната общност. Било ли е наложено това? Не. Спонсорите продължават да контролират данните.

Половин десетилетие по-късно едно голямо проучване в „Ню Инглънд Джърнълъф Медисин“ проверило дали нещо се е променило.49 Ръководителите на всичките 122 акредитирани медицински училища в САЩ били попитани за договорите им (да уточним — това не било проучване какво те били направили, а по-скоро проучване какво били склонни да заявят пуб-лично). Мнозинството казали, че преговорите по договориie относно правата за публикуване били „трудни . Обезпокоително, 62% казали, че било в реда на нещата споразумението между учените и промишления спонсор, свързано с клинич-ното изпитване, да бъде поверително. Това е сериозен проблем, защото означава, че никой, четящ някакво проучване, не може да знае до каква степен спонсорът е имал възможност за намеса, а това е важен контекст за човек, който чете и интерпретира изследване. Половината центрове позволявали на спонсора да създаде черновата на изследователската статия, което е друг интересен скрит проблем в медицината, защото така могат безшумно да бъдат вмъкнати пристрастия и ударения (както ще видим по-подробно в Глава 6). Също така половината казали, че е в реда на нещата договорите да забраняват на изследователите да съобщават данни, след като изследването е приключило и е публикувано, което отново затруднява изследванията. Една четвърт заявили, че е приемливо спонсорът да вмъква свои собствени статистически анализи в ръкописа. Запитани за конфликтите, 17% от ръководителите били виждали през предходната година спор за това кой държи контрола върху данните.

Понякога конфликтите около достъпа до подобни данни могат да предизвикат сериозни проблеми в научните отдели, когато възникнат разногласия за това кое е етично. Обри Блъмсон бил старши преподавател в Шефилдския университет и работел по проект, финансиран от „Проктър & Гамбъл , изследващ едно лекарство за остеопороза, наречено ризедро-нат.50 Идеята била да бъдат анализирани проби от кръв и урина от едно по-ранно изпитване, проведено от началника на отдела на Блъмсон, професор Ричард Истел. След като били подписани договорите, „Проктър & Гамбъл“ изпратили няколко „резюмета“, кратки обобщения на резултатите, с името на Блъмсон като първи автор и няколко таблици със сборни резултати. Това е чудесно, казал Блъмсон, само че аз съм изследователят тук — бих искал да видя истинските необработени резултати и да ги анализирам лично. От компанията отказали, като заявили, че политиката им не е такава. Блъмсон не отстъпили статиите си останали непубликувани. По-късно обаче Блъмсон видял, че Истел бил публикувал друга статия с „Проктър & Гамбъл“, в която заявявал, че всички изследователи били „имали пълен достъп до данните и анализите“. Блъмсон се оплакал, тъй като знаел, че това не е вярно. Бил отстранен от Шефилдския университет, който му предложил клауза за мълчание и 145 000 лири, и в крайна сметка бил принуден да напусне работата си. Истел междувременно бил порицан от Общия медицински съвет, но чак след стъписващото закъснение от няколко години, и все още си остава на поста.

Така че договорите, които разрешават на компании и изследователи да скриват или контролират данни, са нещо обичайно и това е лоша новина. Не само защото те подвеждат

лекарите и пациентите за това какво действа - те нарушават и друг жизненоважен договор - споразумението между изследователите и пациентите, които участват в техните изпитвания.

Хората участват в изпитвания с вярата, че резултатите от изследването ще спомогнат да бъде усъвършенствано лечението на пациенти като тях в бъдеще. Това не е само предположение - едно от малкото проучвания, които са питали пациентите защо участват в изпитване, е установило, че 90% от тях смятали, че дават „голям“ или „умерен“ принос за обществото, а 84% се чувствали горди с този си принос.51 Пациентите не са глупави, нито наивни, когато вярват в това, защото точно това им се казва във формулярите за съгласие, които подписват, преди да вземат участие в изпитвания. Но те грешат, защото резултатите от изпитванията често остават непубликувани и скрити от лекари и пациенти. Следователно тези подписани формуляри за съгласие подвеждат хората по две много важни точки. Първо, те не им казват истината - че човекът, който провежда изследването, или човекът, който го плаща, може да реши да не публикува резултатите в зависимост от това как изглеждат те в края на проучването. И още по-лошо, заявява им се една отявлена лъжа - изследователите казват на пациентите, че участието им има за цел постигането на знание, което ще бъде използвано за усъвършенстване на лечението в бъдеще, въпреки че изследователите в много случаи знаят, че тези резултати никога няма да бъдат публикувани.

Има само един извод, който можем да си извадим от всичко това: формулярите за съгласие редовно лъжат пациентите, участващи в изпитвания. Това е невероятно положение на нещата, което става още по-невероятно поради огромния обем бумащина, през която трябва да премине всеки, занимаващ се с изпитване, като следи внимателно безброй непонятни документи и се грижи пациентите да са напълно информирани и за най-дребните подробности от лечението им. Въпреки цялата тази театрална законност, която редовно спъва добрите изпитвания (както ще видим — стр. 279), ние позволяваме на тези формуляри да заявяват на пациентите явни лъжи относно контрола върху данните и не успяваме да въдворим ред в един от най-важните морални проблеми в цялата медицина. Измамата в тези формуляри за съгласие според мен е добра илюстрация на това колко опропастена и остаряла е станала регулаторната рамка на медицината. Но тя в крайна сметка е и сериозен проблем за бъдещето на изследванията.

Ние имаме настоятелна нужда пациентите да продължат да вярват, че дават принос към обществото, защото е налице криза в набирането на участници за изпитвания и става все по-трудно да убедим пациентите изобщо да участват. Според едно неотдавнашно проучване една трета от всички изпитвания не успяват да постигнат първоначално заложения си брой пациенти, а на над половината е трябвало да им се отпуска отсрочка.52 Ако се разчуе, че изпитванията често пъти са повече промоционални, отколкото истински научни, набирането на участници ще стане още по-трудно. Изходът не е в това проблемът да се скрие, а да се реши.

И така, университетите и комисиите по етика може да са излъгали доверието ни, но има една група хора, от които можем да очакваме да се намесят, да се опитат да вземат в свои ръце работата с липсващите данни от изпитвания. Това са медицинските и научните професионални организации - Кралските колежи на личните лекари, хирурзите и лекарите, Общият медицински съвет, Британската медицинска асоциация, аптекарските организации, организациите, представляващи всяка подспециалност на академичната общност, респираторните физиолози, фармаколозите, Академията на медицинските науки и т.н.

Тези организации имат възможност да зададат тона на научната и клиничната литература чрез своите кодекси на поведение, чрез аспирациите си, в някои случай чрез правилата си, тъй като някои от тях са в състояние да налагат санкции, а всички са в състояние да изключват онези, които не покриват основните етически стандарти. Вече установихме, надявам се, че непубликуването на изпитвания върху хора без съмнение е научна измама, че то подвежда лекарите и вреди на пациентите по цял свят. Използвали ли са тези организации своите сили, изправили ли са се да заявят - гневно и на всеослушание, - че това трябва да спре и че те ще предприемат действия?

Една от тях го е направила — Факултетът по фармацевтична медицина, малка организация с 1400 членове. Никоя от останалите не си е дала труда.

Нито една.

Какво може да се направи?

Има няколко прости решения на тези проблеми, които се разпределят в три категории. Доколкото ми е известно, срещу никое от следните предложения няма аргументи. Въпросът с липсващите данни е бил занемарен поради инертност i а на институциите и нежеланието на старшите учени да се изправят срещу фармацевтичната промишленост. Тяхното бездействие вреди всекидневно на пациентите.

Клаузи за мълчание

Ако в клаузите за мълчание няма нищо срамно — ако компаниите, законодателите, учените и правните отдели на университетите всичките са убедени, че те са допустими, - то тогава всичко трябва да е наяве и да е ясно обозначено, така че всеки извън тези системи да може да прецени дали е съгласен.

1. Докато стане възможно да бъдат изкоренени, там, където съществуват клаузи за мълчание, пациентите трябва да бъдат информирани, когато им се предлага да участват в изпитване, че компанията, която го финансира, има правото да скрие резултатите, ако не ги хареса. Формулярът за съгласие трябва също така да обяснява ясно, че укриването на отрицателни резултати ще има за последица подвеждането на лекари и пациенти относно ефикасността на лечението, което е обект на изпитване, и съответно излагането им на излишна вреда. Тогава участниците в изпитването могат сами да решат дали смятат тези договори за приемливи.

2.    Винаги когато финансиращата компания има по договор правото да спре публикация, дори и да не упражни това си право, фактът, че е съществувала клауза за мълчание, трябва да бъде ясно указан: в научната статия, в протокола от изпитването и в обществено достъпната регистрация на изпитването, направена още преди то да започне. Тогава онези, които четат резултатите от изпитването, ще могат да преценят сами дали имат доверие на този спонсор и тази изследователска група да публикуват всички отрицателни резултати и ще могат да интерпретират всички докладвани положителни резултати в тази светлина.

3.    Всички университетски договори трябва да следват един и същ шаблонен формат и да забраняват клаузите за мълчание. В противен случай всички университети трябва да бъдат принудени да заявят открито кои договори с клаузи за мълчание са разрешили и да публикуват тези клаузи онлайн, за да ги видят всички, така че всички да са предупредени, че тази институция систематично произвежда тенденциозни изследвания, и съответно да вземат това под внимание при разглеждането на резултатите.

4.    В законодателството клаузите за мълчание трябва да бъдат обявени за незаконни, без възможност за оспорване. Ако възникне спор относно анализа или интерпретацията между хората, провеждащи изследването, и хората, плащащи за него, той трябва да се води в научната литература или в някой друг обществен форум, а не тайно.

Професионални организации

1. Всички професионални организации трябва ясно да се противопоставят на практиката да не се публикуват данните от изпитвания, да я обявят еднозначно за изследователска измама и да заявят, че тя ще бъдат третирана като всяка друга форма на сериозна измама, която подвежда лекарите и вреди на пациентите. Това, че още не са го направили, е петно върху репутацията на тези организации и на техните старши членове.

2.    Целият колектив изследователи, участващи в изпитване върху хора, трябва да се разглеждат като съвместно и поотделно отговорни за публикуването му в пълен вид в рамките на една година след завършването му.

3.    Имената на всички отговорни за укриването на данни трябва да бъдат изложени на видно място в една база данни, така че останалите да са наясно с риска, който поемат, когато работят с тях или им дават достъп до пациенти за изследвания в бъдеще.

Комисии по етика

1.    На никого не трябва да бъде разрешавано да провежда изпитвания върху хора, ако някой изследователски проект, за който той е отговорен, понастоящем укрива от публикация данни от изпитване повече от една година след завършването му. Когато в досието на някой изследовател, участващ в проект, има сведения, че е закъснял да публикува данни от изпитване, комисията по етика трябва да бъде уведомена и това трябва да бъде взето под внимание, както става по отношение на всеки изследовател, виновен в научна измама.

2.    Нито едно изпитване не трябва да бъде одобрявано без сигурна гаранция за публикуването му до една година след завършването му.

Как регулаторните органи и

СПИСАНИЯТА СА ПРЕДАЛИ ОЧАКВАНИЯТА НИ

Дотук установихме, че всичките - комисиите по етика, университетите и професионалните организации на медицинските изследователи - са предали очакванията ни да защитават пациентите от селективното публикуване, макар и подборно-то пропускане на неблагоприятните данни да е сериозен проблем в медицината. Знаем, че то изкривява и подкопава всяко решение, което вземат изследователи, лекари и пациенти, и че излага пациентите на предотвратими страдания и смърт. Това не се оспорва сериозно, така че може логично да предположите, че властите, регулаторните органи и медицинските списания са се опитвали всичките да се справят с него.

Опитвали са се и са се проваляли. И още по-зле от обикновен провал, те многократно са прилагали нещо, което бихме могли да наречем „мними решения“ - ставали сме свидетели на малки промени в наредбите и практиките, обявявани с голям апломб, а след това пренебрегвани или заобикаляни. Това е създало погрешно успокоение у лекарите, учените и обществеността, че проблемът е бил решен. Следва историята на тези мними решения.

Регистрите

Най-ранното и най-простото предложено решение било да се учредят регистри на изпитванията — ако хората бъдат принудени да публикуват протокола си в пълен вид още преди да започнат работа, то поне ще имаме възможност да се върнем и да проверим дали са публикували изпитванията, които са провели. Това е много полезно по ред причини. Протоколът на едно изпитване описва в големи технически подробности всичко, което ще направят изследователите при изпитването: колко пациенти ще съберат, откъде ще са те, как ще бъдат разпределени, какво лечение ще получи всяка група и кой показател ще бъде измерван, за да се установи дали лечението е успешно. Поради това този протокол може да се използва, за да се провери дали дадено изпитване е било публикувано, а също и дали методите му не са били междувременно изкривени по начин, който би позволил резултатите да бъдат преувеличени (както е описано в Глава 4).

Първата значима статия, призоваваща за регистър на протоколите на клиничните изпитвания, била публикувана през

1986 г.53 и била последвана от истински порой. През 1990 г. Иън Чалмърс (можем да го наричаме сър Иън Чалмърс, ако желаетеА) публикувал една класическа статия, наречена „Непълното докладване на изследване е научна измама ’ и проследил пъстрата история на регистрите на изпитвания във Великобритания.56 През 1992 г., когато „Кокран Кълабърейшън започнала да набира влияние, представители на Асоциацията на британската фармацевтична индустрия (АБФИ) поискали среща с Чалмърс.' След като разяснил дейността на „Кокран и жизнената значимост на това да се обобщят всички резултати от изпитвания на конкретно лекарство, той им обяснил съвсем ясно как пристрастното частично докладване на резултатите вреди на пациентите.

Представителите на промишления бранш се развълнували и скоро предприели действия. Майк Уолас, главният изпълнителен директор на „Шеринг“ и член на тази делегация от АБФИ, се съгласил с Чалмърс, че укриването на данни е незащитимо от етична и научна гледна точка, и заявил, че възнамерява да направи нещо конкретно за предотвратяването му, дори и само за да защити бранша от това темата да му бъде

А Иън Чалмърс е удостоен с рицарско звание за основаването на „Кокран Кълабърейшън“. Каквито са си практични, изследователите от „Кокран“ пожелали да узнаят дали това има някаква реална стойност, затова направили рандомизирано изпитване. Дали получателите на писма от „Иън Чалмърс“ щели да откликват повече или по-малко, ако той се подпишел като „сър Иън Чалмърс ? Била измислена една проста система и малко преди да бъдат изпратени, заминаващите писма получавали на случаен принцип подпис „сър Иън Чалмърс“ или просто „Иън Чалмърс“. След това изследователите сравнили броя отговори на всеки подпис: „сър -ът изобщо не бил от значение. Това проучване е публикувано в пълен вид -макар че докладва отрицателен резултат - в „Джърнъл ъф дъ Роял Съсайъти ъф Медисин“ и това не е фриволна тема за изследване. В медицината има много рицари; съществуват обезпокоителни неща, които човек може да направи, за да се сдобие с тази титла; а много хора си мислят: „Ако бях рицар, хората щяха да възприемат добрите ми идеи много по-сериозно.“ Статията е озаглавена „Да, сър, не, сър, няма разлика, сър“.54 След като я прочетете, може да поуталожите амбициите си. — Б.а.

наложена по по-неприятен начин. В отличие от колегите си, Уолас се ангажирал да регистрира в „Кокран“ всяко изпитване, провеждано от компанията му. Това не бил популярен ход и Уолас билсмъмрен от колегите си, особено от онези от други компании.

Скоро обаче „Глаксо Уелкъм“ последвал примера, а през

1998 г. главният му мениджър Ричард Сайкс написал една уводна статия в БМДЖ, наречена „Да бъдеш съвременна фармацевтична компания означава да правиш достъпна информацията за програмите за клинични изпитвания“.54 Ключовата дума е „програми“, защото, както видяхме и както ще видим по-подробно нататък, човек може да осмисли отделните резултати само ако ги оцени в контекста на цялата работа, извършена по дадено лекарство.

От „Глаксо Уелкъм“ учредили регистър на клиничните изпитвания, а Елизабет Уейджър, ръководителката на групата медицински автори на компанията, събрала група от целия бранш, за да разработят етични насоки за представянето на изследвания. В АБФИ, виждайки отделни компании да поемат водачеството, съзрели предупреждението — те решили да препоръчат политиката на „Глаксо Уелкъм“ на целия бранш и оповестили тази си инициатива на пресконференция, на която Чалмърс - упорит критик - седял от една и съща страна на масата с фармацевтичния бранш. „Астра Зенека“, „Авен-тис“, МСД, „Новартис“, „Рош“, „Шеринг Хелткеър“ и „Уайет“ започнали да регистрират някои от изпитванията си - само свързаните с британски пациенти и само със задна дата, - но най-после имало някакво раздвижване.

По същото време раздвижване настъпило и в Америка. Законът за модернизацията от 1997 г. на АХЛсъздалсНтсакпаи. gov - регистър, воден от американския държавен Национален институт по здравеопазване. Този закон изисквал изпитванията да се регистрират, но само ако са свързани с лицензира-нето на ново лекарство за пазара, а и тогава само ако то е за тежко или животозастрашаващо заболяване. Регистърът бил открит през 1998 г., а уебсайтът clinicaltrials.gov се появил он-лайн през 2000 г. Критериите за вписване в него били разширени през 2004 г.

Скоро обаче всичко започнало да се разпада. „Глаксо Уелкъм“ се сляла със „Смит Клайн Бийчъм“, за да се превърне в „Глаксо Смит Клайн“ (ГСК), и отначало новото лого се появявало върху стария регистър на изпитвания. Иън Чалмърс писал на Жан-Пиер Гарние, главния мениджър на новата компания, за да му благодари, че е запазил тази ценна прозрачност

- но отговор не последвал. Уебсайтът с регистъра бил закрит, а съдържанието - изгубено (въпреки че ГСК била принудена да открие нов регистър само две години след това като част от споразумението си с американските власти във връзка с вредата, нанесена от тази компания чрез укриването на данни от изпитвания на нови лекарства). Елизабет Уейджър, авторката на насоките за добра публикационна практика на ГСК, останала без работа, тъй като отделът й от автори в компанията бил закрит. Насоките й били пренебрегнати.

От момента, в който тези регистри били предложени, а после и учредени, негласно се приемало, че позорът да се запишеш в този публичен архив, а после да не публикуваш проучването си, би бил достатъчна гаранция, че хората ще вършат каквото е редно. Първият проблем обаче с американския регистър, който би могъл да се ползва универсално, бил в това, че хората просто не го използвали. Наредбите изисквали да бъдат регистрирани само един много тесен кръг от изпитвания, а никой не се натискал да регистрира изпитванията си, след като не бил задължен.

През 2004 г. Международният комитет на редакторите на медицински списания (МКРМС) - обединение на редактори от най-влиятелните списания в света - публикувал заявление, в което оповестил политиката си никой от членовете му да не публикува никакви клинични изпитвания след 2005 г., ако те не са били надлежно регистрирани преди започването си. На практика редакторите предприели този ход, за да окажат натиск върху промишления бранш и изследователите - ако едно изпитване има положителен резултат, хората страшно много искат да го публикуват в най-престижното списание, което могат да намерят. Въпреки че не разполагали с юридическа сила, редакторите все пак разполагали с онова, което компаниите и изследователите желаели най-много - шанса за публикация в значимо списание. Настоявайки за предварителна регистрация, редакторите направили каквото било по силите им, за да накарат изследователите и промишлените спонсори да регистрират всички изпитвания. Всички възликували - проблемът бил решен.

Ако смятате, че изглежда странно - и може би нереалистично - поправянето на този съществен недостатък в инфор-мационната архитектура на един промишлен отрасъл за 600 милиарда долара да бъде оставено на неформалното обединение на неколцина научни редактори без юридическа сила, то имате право. Макар че всички взели да приказват така, сякаш селективното публикуване било вече в миналото, в действителност то си продължавало както преди, защото редакторите на списанията просто пренебрегвали собствените си заплахи и обещания. По-нататък ще видим феноменалните финансови примамки, предлагани на редакторите, за да публикуват положителни статии от промишления бранш, и достигащи до милиони долари приходи от препечатки и реклама. Първо обаче трябва да видим какво наистина направили тези редактори след тържественото си обещание през 2005 г.

През 2008 г. група изследователи проверили абсолютно всички изпитвания, публикувани след срока за пререгистра-ция в десетте най-важни медицински списания, всяко от които било член на МКРМС. От 323 изпитвания, публикувани през 2008 г. в тези много влиятелни научни списания, само половината били правилно регистрирани (тоест преди изпитването, с надлежно уточнен критерий за главния показател), а за над една четвърт липсвала каквато и да оило регистрация. Редакторите от МКРМС просто не били спазили думата си.

Междувременно в Европа ставаха някои доста странни събития. С много фанфари Европейската агенция по лекарствата създаде регистър на изпитванията, наречен EudraCT. Законодателството на ЕС изисква всички изпитвания да бъдат регистрирани там, ако включват пациенти от Европа, и много компании ще ви кажат, че са изпълнили задълженията си за прозрачност, като са спазили това изискване. Само че съдържанието на този регистър на ЕС се пази изцяло в тайна. Аз мога да ви кажа, че той съдържа около 30 000 изпитвания, тъй като тази цифра е обществено достояние, но това е буквал-но всичко, което знам и което изобщо някой знае. Въпреки че законодателството на ЕС изисква обществеността да получи достъп до съдържанието на този регистър, той си остава затворен. Това създава почти смехотворен парадокс — регистърът за клинични изпитвания на ЕС е средство за прозрачност, пазено в пълна тайна.

От март 2011 г., след сериозна медийна критика (поне от моя страна), едно подмножество от изпитванията постепенно беше направено обществено достъпно чрез уебсайт на име EudraPharm. През лятото на 2012 г., макар агенцията сега да твърди, че регистърът й е достъпен за всички, поне 10 000 изпитвания все още липсваха, а търсач-ката не работеше както трябва.61 Това е със сигурност едно от най-странните неща, които съм виждал, а никой извън ЕС въобще не смята това чудновато упражнение за регистър - аз определено не, едва ли и вие, а МКРМС и Световната здравна организация изрично са заявявали, че EudraCT не е значим регистър.

Нова работа обаче започна да се върши в САЩ и тя изглежда смислена. През 2007 г. беше прието Изменение на Закона за АХА. Новият закон е много по-строг: той изисква регистрация за всички изпитвания на всяко лекарство или уред на всеки етап от разработката им, освен тестовете „за пръв път върху хора“, ако те имат някакъв обект в САЩ или са свързани с лицензиране на ново лекарство за пазара. Той налага и едно изненадващо ново изискване: всички резултати от всички изпитвания трябва да бъдат обявени в clinicaltrials.gov в съкратени обобщени таблици до една година след приключването им, като това важи за всяко изпитване, завършило след 2007 г., на всяко лекарство в продажба.

И отново - със съответните фанфари - всички повярваха, че проблемът е решен. Но той не беше поради две много важни причини.

Първо, за съжаление, въпреки несъмнената добронамереност, изискването да се публикуват всички изпитвания, започвайки „отсега нататък“, не прави абсолютно нищо за медицината днес. Няма клиника по света, в която медицината да се практикува само въз основа на изпитвания, завършили през последните три години, и да използва само лекарства, излезли на пазара след 2008 г. Всъщност истината е точно обратната - огромното мнозинство от лекарства понастоящем в употреба са излезли на пазара през последните десет, двадесет или тридесет години, а едно от големите предизвикателства пред фармацевтичната промишленост днес е да създаде лекарства, които да са толкова новаторски като онези, които са били въведени по времето, прочуло се като „златната епоха на фармацевтичните изследвания, когато са били разработени всички най-разпространени лекарства за всички най-разпространени болести. Възможно е те да са били „най-ниско висящите плодове", откъснати от изследователското дърво, но тъй или иначе това са таблетките, които използваме.

И най-важното, трябват ни данните именно за тези лекарства - лекарствата, които наистина използваме, - от изпитванията, завършили през 2005 или 1995 г. Това са лекарствата, които предписваме съвсем насляпо, подведени от една тенденциозна извадка от изпитвания, селективно публикувани, докато неблагоприятните данни лежат погребани в здрави подземни архиви нейде из хълмовете (както съм чувал) на Че-шър.

Има обаче и втора, по-обезпокоителна причина, поради която тези наредби трябва да бъдат приемани с едно наум — те са масово пренебрегвани. Едно проучване, публикувано през януари 2012 г., разглеждаше първия набор изпитвания, подлежащи на задължително оповестяване, и установи, че само едно от пет е изпълнило задължението си да обяви резултатите си.62 Може би това не е изненадващо: глобата за неизпълнение е 10 000 долара на ден, което звучи внушително, докато не си дадете сметка, че това са само 3,5 милиона долара годишно

- дребни трохи за едно лекарство, носещо 4 милиарда долара годишно. Нещо повече, подобна глоба никога не е била налагана през цялата история на закона.

Ето затова като цяло аз смятам твърденията на МКРМС, АХА и ЕС, че са се справили с проблема, за мними решения. Всъщност те са по-зле от провал — те са създали фалшивото успокоение, че проблемът е бил решен, фалшивото успокоение, че него вече го няма, и са ни накарали да отклоним поглед

от топката. Вече от половин десетилетие хората в медицината и академичната сфера говорят за селективното публикуване като за минал проблем, открит през 90-те и бързо отстранен в първите години на XXI в.

Само че проблемът с липсващите данни си е още тук и скоро ще видим колко безочливи могат да бъдат някои компании и регулаторни органи дори и днес.

Какво може да се направи?

МКРМС трябва да спазва обещанията си, ЕС трябва да не е толкова смехотворен, а Изменението на Закона за АХА трябва да се наложи със сила. Предстоят обаче още много разочарования, така че ще оставя плана си за действие във връзка с липсващите данни за по-нататък в тази глава.

Да изцедиш вода от камък: опитът бъдат

ПОЛУЧЕНИ ДАННИ ОТ РЕГУЛАТОРНИТЕ ОРГАНИ

Дотук установихме, че надеждите на лекари и пациенти са били предадени от множество различни хора и организации, от които бихме могли да очакваме да се намесят и да решат проблема с липсващите данни, тъй като той вреди на голям брой пациенти по цял свят. Видяхме, че държавните власги не предприемат действия срещу онези, които не публикуват резултатите си, въпреки привидната претенция за обратното; не предприемат действия и срещу онези, които не регистрират изпитванията си. Видяхме, че редакторите на медицински списания продължават да публикуват нерегистрирани изпитвания, въпреки привидната претенция, че твърдо са им се противопоставили. Видяхме, че комисиите по етика така и не настояват за всеобщо публикуване, въпреки заявената им цел да защитават пациентите. И видяхме, че професионалните организации не предприемат действия срещу нещо, което е явна изследователска измама, въпреки доказателствата, че проблемът с липсващите данни е добил епидемични размери.63

Макар публикуваните академични сведения да са отчайващо изкривени, може би таите надеждата, че има един последен начин, който пациенти и лекари биха могли да използват, за да получат достъп до резултатите от клинични изпитвания - регулаторните органи, които получават огромни количества данни от фармацевтичните компании в хода на лицензионния процес, несъмнено трябва да имат задължението да защитават безопасността на пациентите? Това обаче, за жалост, е поредният пример как сме били предадени тъкмо от органите, от които се очаква да ни защитават.

В този раздел ще видим три ключови провала. Първо, регулаторните органи може изобщо да нямат информацията. Второ, начинът, по който споделят обобщената информация от изпитвания с лекарите и пациентите, е сбъркан и разпокъсан. И най-накрая, ако се опитате да получите цялата информация, която някоя фармацевтична компания е дала - изчерпателните документи, в които често са скрити гнилите ябълки, - то регулаторните органи издигат озадачаващи прегради, като извъртат и блокират процеса понякога по няколко години, дори за лекарства, за които се оказва, че са неефикасни и вредни. Нищо от онова, което ще ви разкажа, не е в никакъв смисъл успокоително.

Първо: има информация,

КОЯТО ОСТАВА СКРИТА ЗА РЕГУЛАТОРНИТЕ ОРГАНИ

Плроксетинът е широко използван лнтидЕПРЕСЛнт от класа лекарства, известни като „селективни инхибитори на реаб-сорбцията на серотонина“, или SSRI. По-нататък в настоящата книга ще се срещнем отново този клас лекарства, но тук ще използваме пароксетина, за да покажем как компаниите са се възползвали от отколешната ни търпимост към липсващите изпитвания и са открили пролуки в неадекватните ни закони относно разкриването на изпитванията. Ще видим, че ГСК укрива данни за това дали пароксетинът е ефикасен като ан-тидепресант, укрива данни дори и за вредните му странични ефекти, но най-важното: ще видим, че онова, което прави, е напълно законно.

За да разберем защо, първо трябва да проследим перипетиите на лицензионния процес. Лекарствата се появяват на пазара не за всеобщо приложение при всякакви здравословни проблеми, ами за всяко конкретно приложение на дадено лекарство за всяка конкретна болест ви трябва отделно одобрение за продажба. Така едно лекарство може да бъде лицензи-рано за лечение на рак на яйчниците например, но не и за рак на гърдата. Това не означава, че лекарството не действа при рак на гърдата. Напълно е възможно да има някакви данни, че то е чудесно за лечение и на това заболяване, но може компанията да не е искала да хвърля труд и разходи за получаването на официално пазарно разрешително и за това конкретно приложение. Лекарите пак могат да го предписват за рак на гърдата, ако желаят, защото лекарството е на разположение за предписване, а в аптеките седят кашони от него в очакване да поемат навън (въпреки че, строго казано, то има разрешение за продажба само за приложение при рак на яйчниците). При това положение лекарят може да предписва лекарството законно, но „оф-лейбъл“, или „извън предписанието .

Това е нещо доста обичайно, тъй като получаването на разрешение за продажба за конкретно приложение може да е времеотнемащо и скъпо. Ако лекарите знаят, че има лекарство, за което в качествени изпитвания е било доказано, че спомага за лечението на дадено заболяване, би било извратено и нелепо да не го предписват само защото компанията не е кандидатствала за официален лиценз за продажба за този конкретен вид употреба. Ще обсъдя тънкостите на всичко това по-подробно по-нататък. Засега обаче онова, което трябва да знаете, е, че използването на дадено лекарство за деца изисква отделно разрешение за продажба от използването му за възрастни.

В много случаи това е разумно, защото децата могат да реагират на лекарствата много по-различно от възрастните, така че рисковете и ползите може да са много различни и се налага да се направят изследвания отделно за децата. Тази лицензи-онна особеност обаче има и някои недостатъци. Получаването на лиценз за конкретно приложение е тежък процес, изискващ много документация и няколко специфични проучвания. Често това е толкова скъпо, че компаниите не си правят труда да искат лиценз специално за продажбата на лекарството за деца, защото този пазар обикновено е много по-малък.

Щом обаче лекарството е налично в някоя страна за едно конкретно нещо, както видяхме, то може да бъде предписвано за абсолютно всичко. Така че не е необичайно едно лекарство да бъде лицензирано за употреба при възрастни, а после да се предписва за деца по собствено усмотрение; или с преценката, че поне няма да навреди; или въз основа на проучвания, които подсказват полза при децата, но вероятно са недостатъчни, за да се премине през съответния формален процес за получаване на разрешение за продажба за приложение при деца; или дори въз основа на добри проучвания, но за заболяване, чийто пазар е толкова малък, че компанията не желае да си прави труда да вади разрешително за приложението му при деца.

Регулаторните органи са осъзнали, че има сериозен проблем с лекарствата, използвани за деца „извън предписанието“, без съответните изследвания, затова неотдавна започнаха да предлагат стимули за компаниите да провеждат изследванията и да кандидатстват официално за тези лицензи. Стимулите включват удължаване на патенти, а това може да носи печалба. Всички лекарства попадат в сферата на всеобщата собственост около десетилетие след пускането си на пазара и стават като парацетамола, който всеки може да произвежда много евтино. Ако дадена компания получи шестмесечно удължаване на патента за всички приложения на някое лекарство, тя може да изкара много повече пари от него. Това изглежда добър пример за прагматизъм от страна на регулаторните органи и за творчески подход какви моркови биха могли да предложат. Лицензираната употреба при деца вероятно няма да донесе много допълнителни пари на компанията, тъй като лекарите и без това вече предписват лекарството за деца, дори и без лиценз или убедителни доказателства, просто защото нямат друг избор. Междувременно едно шестмесечно удължение на патента на някое лекарство блокбастър може да е много доходоносно, ако пазарът за възрастни е достатъчно голям.

Много се обсъжда дали фармацевтичните компании са играли почтено с тези предложения. Така например след като АХА започна да предлага тази сделка, около стотина лекарства получиха педиатрични лицензи, но много от тях бяха за заболявания, които не са особено разпространени сред децата, като стомашна язва или артрит. Много по-малко бяха кан-дидатстванията за не толкова доходоносни продукти, приложими при деца, като по-съвременните лекарства, наречени „едромолекулна биологика“. Ала това е положението.

Когато ГСК кандидатства за разрешение за продажба на пароксетин за деца, наяве излезе една необичайна ситуация, която сложи началото на най-дългото разследване в историята на британското лекарствено законодателство. Това разследване беше публикувано през 2008 г. и то проверяваше дали на ГСК трябва да бъдат повдигнати криминални обвинения.64 Оказа се, че онова, което компанията беше направила

- укриването на важни данни за безопасността и ефикасността, които лекарите и пациентите несъмнено имаха нужда да видят, - беше чисто и просто неетично и излагаше децата по света на риск. Но нашите закони са толкова слаби, че ГСК не можеше да бъде обвинена в никакво престъпление.

Между 1994 г. и 2002 г. ГСК провела девет изпитвания на пароксетин при деца.6’ Първите две не успели да покажат някаква полза, но компанията не се и опитала да информира никого за това, променяйки „етикета на лекарството , който се праща на всички лекари и пациенти. Всъщност след като тези изпитвания приключили, в един вътрешен документ от мениджмънта на компанията се казвало: „би било търговски неприемливо да се включва изказване, че ефикасността не е била доказана, тъй като това ще урони облика на пароксети-на.“ В годината след тази тайна вътрешна бележка само във Великобритания били издадени 32 000 рецепти за пароксетин за деца. И така, въпреки че компанията знаела, че лекарството не действало при деца, тя не бързала да го съобщи на лекарите, макар да била наясно, че го приемат голям брой деца. През следващите години били проведени още изпитвания - общо девет на брой - и никое не показало, че лекарството е ефикасно за лечение на депресия при деца.

Работата става и още по-зле. Тези деца не просто получавали лекарство, за което компанията знаела, че е неефикасно за тях - те били изложени и на страничните ефекти. Това би трябвало да е самоочевидно, тъй като всяко ефективно лечение ще има и някакви странични ефекти и лекарите ги вземат под внимание редом с ползите (които в случая били несъществуващи). Никой обаче не знаел доколко лоши са тези странични ефекти, защото компанията не казала на лекарите, нито на пациентите, нито дори на регулаторните органи за обезпокоителните данни относно безопасността, които били получени при изпитванията. Това се дължи на една вратичка в закона: длъжни сте да кажете на регулаторния орган за страничните ефекти, забелязани при проучвания на конкретните приложения, за които лекарството има разрешително за продажба. Тъй като употребата на пароксетин за деца била „извън предписанието“, ГСК не били юридически задължени да кажат на когото и да било какво са открили.

От дълго време хората имали опасения, че пароксетинът може да увеличава риска от самоубийства, макар че това е доста труден за откриване страничен ефект на един антидепре-сант, защото при хората с депресия рискът от самоубийство и без това е много по-голям, отколкото сред общото население

- именно в резултат на депресията. Има и известни основания да се смята, че когато пациентите за пръв път излизат от депресията си и оставят зад себе си апатичната липса на мотивация, която често придружава дълбоката мъка, може да има един период, в който да са по-склонни да се самоубият, просто защото депресията постепенно се оттегля.

Освен това самоубийството, за щастие, е рядко явление, което означава, че ви трябват много хора, вземащи това лекарство, за да забележите увеличен риск. Самоубийството също така не винаги се документира вярно в смъртния акт, защото съдебните лекари и лекарите въобще неохотно издават преценка, която мнозина смятат за позорна, така че сигналът, който се опитвате да откриете сред данните - самоубийството, -ще бъде изкривен. Самоубийствените мисли или поведение,

които не стигат до смърт, са далеч по-разпространени от самото самоубийство, така че те би трябвало да се откриват по-лесно, но те също са трудни за забелязване в рутинно събраните данни, защото често не са споделяни с лекарите, а когато това става, често са кодирани в здравните картони по най-различни начини, доколкото изобщо се появяват. Поради всички тези затруднения е добре да разполагате с всяка частица данни, до която успеете да се доберете, по въпроса дали тези лекарства предизвикват самоубийствени мисли или поведение у децата; и е добре да разполагате с множество опитни хора с широк кръг умения, които да разглеждат данните и да ги обсъждат.

През февруари 2003 г. ГСК доброволно изпратили на РАЛЗ пакет информация относно рисковете от самоубийство при пароксетина. Той съдържал някои анализи, направени през 2002 г. въз основа на данните за нежелани събития от изпитванията, проведени от компанията в течение на десетилетие. Анализът показвал, че няма увеличен риск от самоубийство. Но това било подвеждащо — макар по онова време да не било известно, данните от изпитванията с деца всъщност били смесени с данни от изпитвания с възрастни, които имали многократно по-голям брой участници. Вследствие на това всеки признак за увеличен риск от самоубийство сред децата, вземащи пароксетин, напълно се размивал.

По-късно през 2003 г. хора от ГСК се срещнали с РААЗ, за да обсъдят друг въпрос, свързан с пароксетина. В края на тази среща представителите на ГСК пуснали информационен бюлетин, с който съобщавали, че компанията планира да кандидатства по-късно същата година за пазарен лиценз за пароксетин специално за деца. Споменали също, докато предавали бюлетина, че може би е добре РААЗ да има предвид едно съображение относно безопасността, което компанията била забелязала: увеличен риск от самоубийство сред децата с депресия, които получавали пароксетин, в сравнение с онези

на мнимите плацебо хапчета.

Тези били жизненоважни данни за страничен ефект, представени след смайващо закъснение, мимоходом, посредством един напълно неуместен и неофициален канал. В ГСК знаели, че лекарството се предписва на деца, и знаели, че съществуват опасения относно безопасността му при децата, но предпочели да не разкриват тази информация. Когато все пак споделили данните, не ги оповестили като ясна опасност при настоящата употреба на лекарството, изискваща спешно внимание от съответния отделна регулаторния орган, ами ги изложили като част от една неформална информационна среща относно бъдещо кандидатстване за лиценз. Въпреки че данните били дадени на напълно погрешен екип, присъстващите на срещата представители на РАЛЗ имали достатъчно ум да съобразят, че това е важен нов проблем. Последвала вихрушка от дейност

- били направени анализи и след един месец било разпратено писмо до всички лекари, с което им се препоръчвало да не предписват пароксетин на пациенти под 18 години.

Как е възможно системите ни за получаване на данни от компаниите да са толкова зле, че тези компании да могат просто ей така да укриват жизненоважната информация, че дадено лекарство е не само неефикасно, но и направо опасно? Тук са налице две групи проблеми: първо, достъпът на регулаторните органи, и второ, достъпът на лекарите.

Няма съмнение, че в законите има нелепи вратички, и е възмутително да се види колко бодро се е възползвала от тях ГСК. Както споменах, компанията не е законово задължена да предаде информацията, защото предписването на това лекарство за деца е било извън официално лицензираните приложения на пароксетина - въпреки че в ГСК са знаели, че то е много популярно. Всъщност от деветте изпитвания, които компанията била провела, само за едно имало докладвани резултати в РАЛЗ, защото то било единственото, проведено във Великобритания.

След този случай РАЛЗ и ЕС промениха някои от наредбите си, макар и не достатъчно. Те въведоха задължение за компаниите да предават данните за безопасността на дадено лекарство и за приложения извън продажбения му лиценз; абсурдно обаче, за изпитванията, проведени извън ЕС, това не важи.

Тук срещаме един възлов проблем и той се появява отново и отново в този раздел от книгата - имате нужда от всички данни, за разберете какво се случва с ползите и рисковете от някакво лекарство. Някои от изпитванията, проведени от

ГСК, били публикувани в частичен вид, но това очевидно не е достатъчно — вече знаем, че ако видим само една пристрастна извадка от данните, ще бъдем подведени. Всичките данни ни трябват обаче и поради по-простата причина, че имаме нужда от много данни - сигналите за опасности често са слаби, недоловими и трудни за забелязване. Мислите и плановете за самоубийство са рядкост при децата - дори и сред тези с депресия, дори и сред тези на пароксетин, — така че трябва да се съчетаят всички данни от голям брой участници, преди сиг на-лът да бъде засечен сред фоновия шум. В случая с пароксетина опасностите станали явни чак когато нежеланите събития от всички изпитвания били събрани и анализирани заедно.

Това ни води към втория явен недостатък на сегашната система: резултатите от тези изпитвания — данните за опасностите и данните за ефикасността — се дават тайно на регулаторния орган, който след това сяда и тикомълком взема решение. Това е огромен проблем, защото имате нужда от много очи, насочени към тези трудни проблеми. Аз не мисля, че хората, работещи в РАЛЗ, са лоши или некомпетентни - познавам много от тях и те са умни, добри хора. Но не бива да им се доверяваме да анализират тези данни сами, по същия начин, по който не бива да се доверяваме на никоя отделна организация да анализира данни сама, без някой да надзърта през рамото й, като проверява действията й, създава конкуренция,

предлага полезна критика, сръчква я и т.н.

Това е дори още по-зле, отколкото когато учените не обявяват първичните си изследователски данни, защото в една научна статия поне получавате множество подробности за това какво е направено и как. Решението на регулаторния орган е само едно най-общо кратко резюме - кажи-речи, просто „да“ или „не“ относно страничните ефекти. Това е тъкмо обратното на науката, която е надеждна само защото всеки разкрива своите действия, обяснява откъде знае, че нещо е ефикасно или безопасно, споделя методите и резултатите си и оставя другите да решат дали са съгласни с начина, по който е

обработили анализирал данните.

Въпреки това по отношение на безопасността и ефикасността на лекарствата, един от най-важните сред всички анализи, извършвани от науката, ние изцяло сме загърбили този процес - позволяваме той да се извършва зад закрити врати, защото фармацевтичните компании са решили, че искат дискретно да споделят резултатите от изпитванията си само с регулаторните органи. Така най-важната работа в доказателствената медицина и идеален пример за проблем, при който множеството очи и умове биха били от полза, се върши изолирано и на тъмно.

Тази извратена и нездрава потайност се простира далеч отвъд регулаторните органи. НИКС, британският Национален институт за здравни и клинични стандарти, е натоварен да дава препоръки относно леченията, които са най-икономични и които действат най-добре. Когато прави това, той е в същото положение като мен или вас: той няма абсолютно никакво законово право да види данните за безопасността или ефикасността на дадено лекарство, ако компанията не желае да ги оповести, въпреки че регулаторните органи разполагат с всички тези данни. В резултат на това НИКС може да получава изкривени, редактирани, пристрастни извадки от данните не само относно това дали някакво лекарство действа, но и доколко вероятно е то да има неприятни странични ефекти.

Понякога НИКС успява да получи достъп до някои допълнителни непубликувани данни от фармацевтичните компании

- това е информация, която лекари и пациенти нямат право да виждат, въпреки факта, че те са хората, които или вземат решението за предписването на някакво лекарство, или реално приемат самото лекарство. Когато обаче НИКС се сдобие с информация по този начин, тази информация често е придружена от строги условия за поверителност, които водят до публикуването на някои много странни документи. На следващата страница например е показан документът на НИКС, който се занимава с въпроса дали е добра идея да се предписва „Луцентис“, изключително скъпо лекарство, струващо доста над 1000 лири за курс лечение, което се инжектира в окото за едно заболяване, наречено остра макулна дегенерация.

• Подгрупов анализ: В изпитванията MARINA, FOCUS и ANCHOR разликата в първичния показател между групите на ранибизумаб и сравнител-



или


в контрастната чувствителност в сравнение с



ната група беше статистически значима за всяка подгрупа с лезии. В проучването PIER с намалена честота на дозата разликата между 0,5 мг ранибизумаб НВНсрещу мнима инжекция беше    за групата пациенти с

Контрастна чувствителност: Контрастната чувствителност групите наранибизумабИ^И^^^^^^И1^^^^^^^^^^И в мнимата инжекция

ФДТ групите    Проучването PIER с намалена честота на дозата установи


. Анатомични изменения: Изпитванията MARINA    и ANCHOR

показаха статистически значими различия между 0,3 мг или 0,5 мг ранибизумаб и компаратора за зоната на ХНВ, зоната на кървене от ХНВ, плюс интензивно прогресивно оцветяване на пигментния епител на ретината, или зоната на класическа ХНВ.

Резултати от въпросника за визуална функция:    ре

зултати били докладвани за    ранибизумаб в сравнение

---- NEI VFQ-25

с мнимата


I беше открит с в сравнение с ФДТ. Имаше Iмежду ранибизумаб и мнимата инжекция в намалена доза


в проучването PIER.

« Нежелани събития: Нежеланите събития бяха често срещани, но повечето бяха леки до умерени. Сериозните очни събития бяха редки в изпитванията MARINA и ANCHOR. Случаите на остро очно възпаление варираха между лекуваните групи, като най-многобройни бяха в групите на 0,5 мг ранибизумаб. Процентът на сериозни очни нежелани събития беше    в групата на ранибизумаб плюс ФД1 в

сравнение с    ФДТ. Беше съобщено за ендофталмит при

много малък брой пациенти от групата с активно лечение от изпитването на ранибизумаб и нито един в контролните групи. Заболяването се прояви при до 1,4% от пациентите на 0,5 мг ранибизумаб в изпитването ANCHOR, а процентът на инжекция беше 0,5% в изпитването MARINA. Ендофталмит възникна при    Ш от пациентите в изпитванията

■■Hi В изпитванията на ранибизумаб бяха докладвани

съвсем малко смъртни случаи, като броят им

AMDAC.doc 8 ноември 2006 г.

Както виждате, документът на НИКС, занимаващ се с въпроса доколко добра идея е това лечение, е цензуриран. Не

само че данните за ефикасността на лечението са покрити с плътни черни правоъгълници, за да не ги види някой лекар или пациент, но най-нелепо дори имената на някои изпитвания липсват, което не позволява на читателя дори да разбере за съществуването им или да провери другаде информацията за тях. Най-обезпокоителното от всичко, както се вижда в последната подточка, данните за нежелани събития също са цензурирани. Това е напълно обичайно състояние на нещата и аз възпроизвеждам тук цялата страница, защото се опасявам, че иначе ще звучи прекалено невероятно, за да ми повярвате.

Защо всички ние - лекари, пациенти и НИКС - да нямаме свободен достъп до цялата тази информация? Това е нещо, което запитах Кент Удс от РАЛЗ и Ханс-Георг Айхлер, медицински директор на Европейската агенция по лекарствата, през 2010 г. И двамата поотделно ми дадоха един и същ отговор: тази информация не може да се повери на хора извън агенциите, защото те може да я интерпретират погрешно, било то нарочно или поради некомпетентност. И двамата, всеки поотделно - макар да предполагам, че може и да си бъбрят на партита, - припомниха паниката с ваксината срещу морбили, паротит и рубеола като класически пример за това как медиите могат да изфабрикуват паника в национален мащаб въз основа на неубедителни данни, като заедно с това създават и опасни проблеми за здравеопазването. Какво би станало, ако бъдат пуснати необработени данни за опасностите, а хора, които не знаят как да ги анализират правилно, почнат да откриват въображаеми зависимости и да създават паника, която да накара пациентите да спрат да вземат животоспасяващите си медикаменти?

Приемам, че това е риск, но също така съм убеден, че приоритетите са сбъркани - мисля, че предимствата на многото очи, работещи по тези жизненоважни проблеми, са огромни, а възможността да се появят няколко безумни сеячи на паника не е извинение за укриването на данни. Освен това и фармацевтичните компании, и регулаторните органи заявяват, че вече можете да получите цялата информация, която ви е нуж-на, от уебсайтовете на регулаторните органи в обобщен вид.

Сега ще видим, че това не е вярно.

Второ: регулаторните органи затрудняват ДОСТЪПА ДО ДАННИТЕ, КОИТО ВСЕ ПАК ИМАТ

Когато бъдат подложени на критика, фармацевтичните компании често възнегодуват и заявяват, че те вече са предоставили достатъчно данни, за да бъдат информирани лекарите и пациентите. „Ние даваме всичко на регулаторния орган — казват те - и вие можете да го получите от него.“ Регулаторните органи, от своя страна, настояват, че всичко, което трябва да направите, е да погледнете уебсайта им и ще намерите лесно всички данни, които са ви необходими. В действителност това е една объркана игра, в която лекарите и учените, мъчещи се да намерят всички данни за някое лекарство, са размотавани да обикалят насам-натам и да ровят за информация, която се открива трудно и е съдбоносно непълна.

Първо, както вече видяхме, регулаторните органи не разполагат с всички изпитвания, а и не предоставят всички, които все пак имат. Достъпни са едни кратки резюмета на първоначалните изпитвания, направени за първоначалното пускане на лекарството на пазара, но само за конкретните лицензира ни приложения на лекарството. Дори там, където регулаторът е получил данни за опасностите при приложения извън предписанието (вследствие на описания по-горе случай с па роксетина), информацията от тези изпитвания пак не е направена публично достъпна от страна на регулатора - тя просто

си седи кротко в архивите му.

Например: дулоксетин е друго SSRI лекарство в сравнително широка употреба, което обикновено се дава като анти-депресант. По време на изпитването му за съвсем друга цел

- лечение на инконтиненция - имало няколко несъмнени случая на самоубийство.66 Това е важна и интересна информация, а АХА е разполагала със съответните данни - тя е направила преглед по въпроса и е стигнала до становище дали рискът е значим. Но няма да видите нищо от това на уебсайта на АХА, защото дулоксетинът така и не получил лиценз за лечение на инконтиненция.67 Данните от изпитването били използвани от АХА само са сведение на вътрешните й мъдрувания. Това е всекидневие.

Но дори и когато ви бъде разрешено да видите резултатите от изпитванията, съхранявани от регулаторните органи, достигането до тази информация на съответните публични уебсайтове е изключително сложно. Функциите за търсене на сайта на АХА на практика не работят, а съдържанието е хао-тично и зле организирано, с множество липси и твърде малко информация, която да ви позволи да прецените дали дадено изпитване е било уязвимо за пристрастия по самата си организация. И отново - тук отчасти поради нехайно недомислие и некомпетентност — е невъзможно да се получи достъп до основната информация, която ни трябва. Фармацевтичните компании и регулаторите отричат това - те казват, че ако потърсите на сайтовете им, всичко е там. Затова нека преминем накратко през тази процедура в целия й вбесяващ блясък. Примерът, който ще използвам, беше публикуван преди три години в ДЖАМА като добра илюстрация за това колко негоден е станал сайтът на АХА.68 При повтарянето му днес, през 2012 г., нищо не се е променило.

И така, да речем, че искаме да намерим резултатите от всички изпитвания, които АХА има за едно лекарство, наречено прегабалин, в които лекарството се използва за облекчаване на болката при диабетици, чиито нерви са били засегнати от тяхното заболяване (състояние, наречено „диабетна периферна невропатия“). Искате обзора на АХА за тази конкретна употреба, а той е документ, съдържащ всички изпитвания в един голям пакет. Но ако потърсите, да кажем, „обзор на прегабалин“ на уебсайта на АХА, ще получите сто документа - никой от тях не е ясно озаглавен и нито един от тях не е обзорният документ на АХА за прегабалина. Ако напишете номера на заявлението в АХА - уникалния идентификатор на документа на АХА, който търсите, - уебсайтът на АХА не дава никакъв резултат.

Ако имате късмета или съобразителността, ще попаднете на страницата „Аекарства@АХЛ“: там думата „прегабалин“ изважда три „заявления в АХА“. Защо три? Защото има три различни документа, всеки за различно заболяване, за чието лечение се използва прегабалинът. Сайтът на АХА не ви казва за кое от тези заболявания е всеки от тези три документа, така че трябва да се опитате да го разберете по метода на пробата и грешката. Това не е толкова лесно, колкото звучи. Имам пред себе си правилния документ за прегабалина и диабетната периферна невропатия. Той е дълъг почти 400 страници, но ви съобщава, че се отнася за диабетната периферна невропатия чак като стигнете на стр. 19. Няма резюме в началото — всъщност няма заглавна страница, няма страница със съдържание, никакъв намек за какво изобщо е документът, който скача хаотично от един поддокумент към друг, всичките сканирани и изсипани в един гигантски файл.

Ако сте навътре в компютрите, може да си помислите: тези файлове са електронни; те са PDF - това е формат, специално създаден да улеснява споделянето на електронни документи. Всеки, който е „на ти“ с компютрите, знае, че ако искате да намерите нещо в електронен документ, това е лесно — просто използвате командата „намери“: пишете, да речем, „периферна невропатия“, и компютърът веднага ще ви намери фразата. Но не - за разлика от почти всички други сериозни държавни документи по света, PDF файловете на АХА са поредица ош снимки на страниците текст, а не самият текст. Това означава, че не можете да търсите фраза. Вместо това трябва да прегледате документа, изтощително търсейки фразата с поглед.

Мога да продължа. И ще го направя. На стр. 17 има някакво „съдържание“, само че номерата на страниците са сбъркани. Сега вече приключих. Няма абсолютно никаква причина за тези затруднения и хаос. Тези проблеми не са предизвикани от технически спънки, специфични за изпитванията, и тяхно-то оправяне не би струвало почти никакви пари. Това е чисто и просто неотзивчивост и най-доброто, на което можем да се надяваме, е тя да е породена от недомислие.

Това е трагедия, защото ако успеете да изкопаете документа и да го дешифрирате, ще откриете, че той е пълен със страхотни бисери: идеални примери за случаи, в които дадена фармацевтична компания е използвала съмнителни статистически методи, за да планира и анализира някакво проучване по такъв начин, че то да е предопределено - от самото начало

- да преувеличава ползите от лекарството.

В петте изпитвания на прегабалина и болката например много хора отпаднали в хода на изследвания период. Това е нещо обичайно при медицинските изпитвания, както ще разберете малко по-нататък, и често пъти то става, защото хората са установили, че лекарството не им помага или има тежки странични ефекти. При изпитванията измервате болката през определени интервали. Ако обаче някои хора отпаднат, оставате изправени пред важен въпрос: каква стойност на болката да запишете за тях в резултатите си? В края на краищата, знаем, че е по-вероятно лекарството да е подействало зле на отпадналите.

В „Пфайзер“ решили да използват един метод, наречен „продължено последно извършено наблюдение“, който означава точно това, което предполагате: вземате последната измерена стойност на болката, докато пациентите още са приемали лекарството, малко преди да отпаднат, и после я копирате на всички останали места за измерванията, които са пропуснали, след като са престанали да идват на прегледи.

АХА не одобрява тази практика - агенцията изтъква -съвсем правилно, - че стратегията на „Пфайзер“ ще изкара лекарството по-добро, отколкото е всъщност. За по-справедлива картина трябва да приемем, че отпадналите са престанали да вземат лекарството поради странични ефекти, така че стойностите за болката им би трябвало да отразяват действителността, а тя е, че изобщо не биха имали полза от това лекарство при нормална употреба. Правилното ниво на болка, което трябва да се запише за тях, следователно е болката в началото на изпитването, преди да получат каквото и да било лечение (ако ви интересува, това се нарича „продължено пър-воначално наблюдение"). Анализът бил надлежно направен отново, по правилния начин, и показал по-умерена и по-точ-на картина на ползите от лекарството. В случая се оказва, че използването на „продължено последно извършено наблюдение“ надценява облекчението на болката с около една четвърт.

И точно тук е врътката. Четири от петте такива изпитвания впоследствие били публикувани в рецензираната научна литература, мястото, където лекарите търсят сведения за това дали дадено лекарство действа или не (едно от изпитванията изобщо не било публикувано). Всяко едно от публикуваните изпитвания използвало „продължено последно извършено наблюдение“, съмнителния метод, който преувеличавал ползите от лекарството. Никое от тях не споменава, че „последното наблюдение“ е метод, който надценява ползите.

Разбирате защо е важно да имаме достъп до цялата информация, с която можем да се сдобием за всяко изпитване на лекарство — не само че цели изпитвания са укривани от нас, ами често има и скрити дефекти в самите използвани методи. Дяволът е в подробностите, а както скоро ще видим, съществуват голям брой съмнителни изпитвания с пропуски, които може да не са ясно забележими дори в научните статии, какво остава пък за кратките и неинформативни резюмета на регулаторните органи. Освен това, както ще видим малко по-нататък, често са налице обезпокоителни разминавания мсжд\ обобщаващите документи на регулаторните органи и онова, което действително е станало при изпитването.

Затова се налага да се сдобием с по-подробен документ за всяко изпитване — с така наречения „доклад от клинично изпитване“ (ДКИ). Това са дълги писания, понякога по хиляди страници, но те са достатъчно пълни, за да може читателят да възстанови точно какво се е случило с всички участници; и ге ще ви позволят да откриете откъде се размирисва цялата работа. Фармацевтичните компании предават тези доклади oi изпитвания на регулаторния орган - макар и пак само за офи-циално лицензираните приложения на лекарството, - така че и двете страни имат екземпляр и би трябвало и двете да го

предоставят с готовност.

Сега ще видим какво става, когато им го поискате.

Трето: регулаторните органи крият

ДОКЛАДИТЕ ОТ ИЗПИТВАНИЯ, КОИТО ВСЕ ПАК ИМАТ

През 2007 г. изследователи от „Нордик Кокран Сентър работели по систематичен обзор на две широко използвани лекарства за отслабване, орлистат и римонабант. Систематичният обзор, както вече знаете, е образцовото обобщение на данните относно ефикасността на дадено лечение. Той е животоспасяващ, защото ни позволява да разберем най-добре истинския

ефект от дадено лечение, включително страничните ефекти. Но изготвянето му изисква достъп до всички данни - ако част от тях липсват, особено ако достъпът до неблагоприятните данни е умишлено затруднен, ще получим изопачена картина.

Изследователите знаели, че данните от изпитвания, които можели да намерят в публикуваната научна литература, вероятно са непълни, защото отрицателните изпитвания тра-диционно остават непубликувани. Но знаели и че Европейската агенция по лекарствата (ЕАД) вероятно има много от тази информация, тъй като производителите на лекарства са задължени да предават докладите от изпитвания на регулаторния орган, когато се опитват да лицензират лекарствата си за продажба. Тъй като от регулаторните органи се очаква да действат в интерес на пациентите, изследователите се обърнали към ЕАЛза протоколите и докладите от изпитванията.

Това станало през юни 2007 г.

През август от ЕАД отговорили: били решили да не се предоставят докладите от тези изпитвания, като цитирали онзи параграф от правилата, който позволява това с цел защита на търговските интереси и интелектуалната собственост на фар мацевтичните компании. Изследователите отговорили вед нага, почти с обратна поща: в докладите от изпитвания няма нищо, което да накърни нечии търговски интереси, обяснили те. Но ако все пак имало, дали от ЕАД биха обяснили, ако обичат, защо според тях търговските интереси на фармацевтичните компании трябва да имат приоритет пред здравето на пациентите?

Тук трябва да спрем за момент и да се замислим за онова, което върши ЕАД. Това е регулаторният орган, който одобрява и следи лекарствата в цяла Европа с цел да защити обществото. Декарите и пациентите могат да вземат смислени решения относно леченията само ако имат достъп до всички данни. В ЕАД имат тези данни, но са решили, че интересите на фармацевтичните компании са по-важни. След като съм разговарял с много хора от регулаторната сфера, мога да ви осветля донякъде по въпроса какво, по дяволите, си мислят те. Регулаторните органи, по мои наблюдения, са обсебени от идеята, че те виждат всички данни и ги използват, за да взе

мат решение дали дадено лекарство да се пусне в продажба, и че това е достатъчно - лекарите и пациентите няма нужда да виждат тези данни, защото регулаторът е свършил цялата работа.

Това е недоразбиране на съществената разлика между решенията, вземани от регулаторните органи, и решенията, вземани от лекарите. Обратно на онова, което, изглежда, си мислят някои регулатори, едно лекарство не е нито „добро“ и следователно на пазара, нито „лошо“ и следователно не на пазара. Регулаторният орган взема решение дали е в интерес на населението като цяло това лекарство да е налично за приложение изобщо — дори и то да се прилага в някакви много необичайни обстоятелства, рядко и предпазливо. Тази летва е поставена доста ниско, както ще видим, а много лекарства на пазара (всъщност огромното мнозинство) рядко влизат въобще в употреба.

Лекарят има нужда да използва същата информация, която е на разположение на регулатора, за да вземе съвсем раз-лично решение: това ли е правилното лекарство за пациента, който стои в момента пред мен? Простият факт, че лекарството е одобрено за предписване, не означава, че е особено добро или че е най-доброто. Всъщност при всяка клинична ситуация се налага да се вземат сложни решения за това кое лекарство е най-доброто. Може би пациентът не е отбелязал подобрение с едно лекарство и искате да пробвате друго, от различен клас; може би пациентът има лека бъбречна недостатъчност, затова не искате да използвате най-популярното лекарство, тъй като то понякога създава проблеми при слабите бъбреци; може би имате нужда от лекарство, което да не си пречи с други лекарства, които пациентът взема.

Тези сложни съображения са причината, поради която е в реда на нещата да разполагаме с диапазон от лекарства на пазара - дори и някои от тях да са по-малко полезни от други, те може да са от полза при специфични обстоятелства. Но трябва да можем да видим цялата информация за тях, за да вземем тези решения. Не е достатъчно регулаторните органи величествено да заявят, че те са одобрили лекарството, и следователно всички трябва да сме щастливи да го предписваме.

Лекарите и пациентите имат нужда от данните също толкова,

колкото и регулаторните органи.

През септември 2007 г. от ЕАЛ потвърдили пред изследователите от „Кокран“, че няма да им дадат докладите за орлис-тата и римонабанта, като обяснили, че имат политика никога да не разкриват данни, предоставени им в процеса на получаване на разрешително за продажба. Възникнал сериозен проблем. Тези лекарства за отслабване се предписвали широко из цяла Европа, но лекарите и пациентите нямали достъп до важна информация за това дали лекарствата действат, колко лоши са страничните ефекти, кое е по-ефикасно, както и за цял куп други важни въпроси. Реални пациенти били изложени на потенциална вреда при ежедневните решения относно медикаментите поради тази липса на информация, наложена от ЕАЛ.

Изследователите се обърнали към европейския омбуд-сман с две ясни обвинения. Първо, от ЕАЛ не били привели достатъчно основания за отказа си да им дадат достъп до данните; и второ, краткото, пренебрежително твърдение на ЕАЛ, че търговските интереси трябва да бъдат защитени, било неоснователно, защото в резултатите от изпитвания няма ма териал от търговски интерес, освен данните за опасностите и ефикасността, до които лекарите и пациентите очевидно трябва да имат достъп. По онова време изследователите още не го знаели, но това било началото на една битка за данни, която щяла да стане позор за ЕАЛ и щяла да се проточи повече от три години.

На ЕАЛ били необходими четири месеца, за да отговори, и през следващата година тя просто повторила позицията си. що се отнасяло до нея, всякакъв вид информация, чието разкриване би „неоправдано уронило или ощетило търговските интереси на хора или компании била търговски поверителна. Докладите от изпитванията, заявила тя, можело да съдържат информация за търговските планове относно лекарството. Изследователите отговорили, че това било малко вероятно, но тъй или иначе било от периферно значение като част от една много по-важна и неотложна ситуация: „Като вероятна последица от позицията на ЕАЛ пациенти може да умират предотвратимо и

да бъдат лекувани с по-нискокачествени и потенциално опасни лекарства.“ Те смятали становището на ЕАЛ за етически не-защитимо. Нещо повече, заявили те, ЕАЛ има явен конфликт на интереси: тези данни могат да бъдат използвани, за да се оспорят обобщените й оценки за ползите и рисковете от тези лечения. ЕАЛ не била обяснила защо лекарите и пациентите с достъп до докладите и протоколите от изпитвания щели да уронят нечии основателни търговски интереси, нито защо тези търговски интереси са по-важни от здравето на пациентите.

Тогава, почти две години след началото на тази преписка, ЕАЛ сменила тактиката. Изведнъж тя започнала да твърди, че докладите от изпитвания съдържат лични данни за отделните пациенти. Този аргумент не бил повдиган от ЕАЛ дотогава, а освен това не бил и верен. Може и да е имало някаква информация в някои отделни раздели на докладите от изпитвания, която да е давала подробности за нетипичните показатели на някои отделни пациенти или за възможни странични ефекти, но всички те били в една и съща притурка и лесно можели да бъдат отстранени.

Заключенията на омбудсмана на ЕС били еднозначни: ЕАЛ не е изпълнила задължението си да даде адекватно или поне логично обяснение защо отказва достъп до тази важна информация. Омбудсманът направил и предварителна констатация на лошо управление. След като сторил това, той не бил задължен да дава никакво по-нататъшно мнение относно несъстоятелните извинения на ЕАЛ, но все пак решил да го даде. Докладът му е изобличителен. ЕАЛ изобщо не е отговорила на сериозното обвинение, че укриването на информацията за тези изпитвания е в разрез с обществения интерес, и е изложила пациенти на вреда. Омбудсманът описва и как той самият е проучил подробно докладите от изпитвания и е установил, че те не съдържат търговски поверителна информация, нито някакви подробности за търговската разработка на лекарствата. Твърденията на ЕАЛ, че удовлетворяването на молбата би създало несъответстващо административно бреме за нея, не били верни и надценявали свързаната с това работа: по-точно, обяснил той, отстраняването на всякакви лични данни, там, където понякога се появяват, би било лесно.

Омбудсманът казал на ЕАЛ да предаде данните или да даде убедително обяснение защо отказва. Невероятно, но ЕАЛ, регулаторният орган по лекарствата, отговарящ за цяла Европа, пак отказал да предаде документите. В хода на това закъснение хора със сигурност са страдали излишно, а някои вероятно са умрели - просто поради липсата на информация. По-нататък обаче поведението на ЕАЛ се влошава още повече, стигайки направо до сюрреализъм. Всяка частица от размишленията на компанията как да проведе изпитването, твърдяла тя, която би могла да се долови интуитивно от прочита на докладите и протоколите от изпитванията, била търговски чувствителна по отношение на мислите и плановете на въпросната компания. Това било вярно, твърдяла ЕАЛ, въпреки че лекарствата били вече на пазара, а информацията била от последните клинични изпитвания, в самия край на търговския процес по разработка на лекарство. Изследователите отговорили, че това е изврате но - те знаели, че укритите данни обикновено са отрицателни, така че ако не друго, то всяка друга компания, виждайки отрицателните данни за тези лекарства, ще е по-малко вероятно да се опита да извади техен конкурент на пазара, щом се оказва, че ползите от лекарствата са по-умерени, отколкото се е мислело.

Това още не бил краят. ЕАЛ отхвърлила със замах идеята, че имало риск за живота на хората, заявявайки, че изследователите трябвало да приведат доказателства за това. Според мен това е - ако ме извините - малко надменно становище, особено с оглед на онова, което се случва в следващия абзац. Съвсем ясно е, че ако лекарите и пациентите не могат да видят кое е най-доброто лечение, то те ще вземат по-лоши решения, излагайки пациентите на излишна вреда. По-нататък, очевидно е, че по-голям брой учени, даващи прозрачни оценки за публично достъпни данни от изпитвания, са много по-разумен начин за определяне на рисковете и ползите от дадена интервенция в сравнение с кратката повсеместна присъда „да или не“ и резюмето на регулаторния орган. Това важи за лекарства като орлистат и римонабант, но важи и за всяко др) го лекарство и ще видим много случаи, при които учените са забелязвали проблеми с лекарствата, които са убягнали на per \ латорния орган.

Тогава, през 2009 г., едното от двете лекарства, римонабант, било изтеглено от пазара, тъй като увеличавало риска от тежки психиатрични проблеми и самоубийство. И това - по същото време, докато ЕАЛ спорел, че изследователите грешат, като твърдят, че укриването на информация вреди на пациентите.

А след това ЕАЛ внезапно заявила, че самата организация на рандомизирано изпитване е търговски поверителна информация.

В случай че се налага да повторя, нека припомня, че първото изпитване се появява в Библията, Даниил 1:12, и макар че основните идеи несъмнено са били доусъвършенствани с времето, всички изпитвания са по същество едни и същи експерименти, еднородни във всяка област, като основните моменти на съвременното изпитване са очертани преди поне половин век. Няма абсолютно никакъв смисъл, в който някой би могъл реалистично да твърди, че организацията на едно рандомизирано контролирано изпитване е търговски поверителна или патентируема част от интелектуална собственост.

Това вече било фарс. Изследователите открили масирана атака. ЕАЛ нарушавала Декларацията от Хелзинки, международния кодекс на медицинската етика, който постановява, че всеки, занимаващ се с изследване, е длъжен да оповести публич-но резултатите от изпитването. Изследователите знаели, че публикуваните статии разкриват благоприятната част от данните от изпитванията, както го знаела и ЕАЛ. Пациенти щели да умират, ако ЕАЛ продължавала да крие данните. В тях нямало нищо със сериозна търговска ценност. Кратките публични обобщения на данните, правени от ЕАЛ, били неточни. ЕАЛ била съучастник в експлоатацията на пациентите с цел търговска печалба.

Вече било август 2009 г. и изследователите се били борили над две години да получат данните за две широко предписвани лекарства от организацията, която би трябвало да защитава пациентите и обществото. Те не били сами. Френският бюлетин на „предписвачите“ „Прескрир“ се опитвал в същото време да получи документите на ЕАЛза римонабанта. Били му изпратени няколко безполезни документа, сред които и доста забележителният „Доклад за окончателна оценка от шведската агенция, която се занимавала с одобрението на лекарството много по-рано. Можете да прочетете изцяло този PDF онлайн. Или по-скоро не можете. На следващата страница можете да видите как точно е изглеждал научният анализ на лекарството

— документът, който ЕАЛ е изпратила до едно от най-уважа-ваните френски лекарски списания.69 Струва ми се, че това е доста показателно, и за да направи всичко още по-оскърби-телно, това нещо съдържа цели 60 страници.

/Л LAKEMEDELSVERKET

F//’ MID1CAI HOOUCTI AGI NCt

Date

Междувременно Датската агенция по лекарствата предала на „Кокран“ над 56 доклада от изпитвания (макар че все още били нужни други доклади от ЕАЛ). Жалбата по този повод от страна на фармацевтичната компания била отхвърлена от датските власти, които не видели проблем с търговската информация (такъв нямало), нито административни неудобства (те били минимални), нито им хрумнало, че организацията на рандомизирано изпитване е търговска информация (което е смехотворно). Пълна бъркотия. ЕАЛ - която, както може би си спомняте, е отговорна за EudraCT, инструмента за прозрачност, който се пази в тайна, — била заложила на доста странна карта. Тя, изглежда, била готова на всичко, за да скрие тази информация от лекари и пациенти. Както ще видим, това ниво на потайност е нещо обичайно за нея.

Сега обаче стигаме до края на тази конкретна история за ЕАЛ. Тя предала пълните окончателни доклади от изпитвания на омбудсмана, напомняйки му, че дори съдържанието на всеки от тях имало търговски характер. След като вече имал в ръцете си тези документи, окончателното му мнение дошло бързо. Вътре нямало търговски данни. Нямало поверителна информация за пациентите. Предайте ги на общественос1 га, веднага. ЕАЛ, с ледникова скорост, се съгласила да определи срок за предоставянето на данните на изследователите, лекарите и пациентите, които имали нужда от тях. Окончателното решение на омбудсмана беше публикувано в края на ноември 2010 г.70 Първоначалната жалба била подадена през юни 2007 г. Това са цели три и половина години на борби, спънки и несъстоятелни аргументи от страна на ЕАЛ, в течение на които едното от лекарствата трябвало да бъде изтеглено от пазара,

защото вредяло на пациентите.

След като бил установен този прецедент, изследователите от „Кокран“ осъзнали, че са в добра позиция да изискат още доклади от изпитвания, така че се заели да го сторят. Първата област, в която се опитали да получат повече документи, били антидепресантите. Това е подходящо място за начало, тъй като тези лекарства са били фокус на някои особено порочни практики през годините (макар че не бива да забравяме, че липсващите данни от изпитвания са проникнали във всички краища на медицината). Онова, което се случило по-нататък, било още по-странно от тригодишната битка на ЕАЛ да скрие информацията за орлистата и римонабанта.

Изследователите подали молба в ЕАЛ, но им било казано, че лекарствата са били одобрени още по времето, когато разрешителните за продажба са били давани от отделните страни, а не централно от ЕАЛ. Тези местни разрешителни след това били „копирани“ за всички останали страни. РАЛЗ, британският регулаторен орган по лекарствата, имала информацията, която изследователите искали, така че трябвало да се обърнат към нея за екземпляр. Изследователите надлежно писали до РАЛЗ, поискали докладите за едно лекарство, наречено флуоксетин, и зачакали търпеливо. Най-после дошъл отговорът: РАЛЗ обяснила, че с готовност би предоставила информацията, но имало проблем.

Всички документи били нарязани. 1

Това било в съгласие, обяснявала тя, с политиката на агенцията за съхранение на документите, според която подобни документи се пазели само ако били от особен научен, исторически или политически интерес, а въпросната документация на отговаряла на тези критерии. Да спрем за момент и да помислим какви би трябвало да са тези критерии. SSRI антидепресантите са били свидетели на много скандали заради укрити данни и това само по себе си би трябвало да е достатъчно, но ако си спомните началото на тази глава, едно от тях - пароксетин - е било свързано с безпрецедентно четиригодишно разследване дали срещу ГСК биха могли да бъдат повдигнати криминални обвинения. Това разследване за пароксетина било най-голямото разследване, провеждано някога от РАЛЗ относно безопасността на лекарство -всъщност това било най-голямото разследване от какъвто и да било тип, провеждано изобщо някога от РАЛЗ. Отгоре на това тези оригинални доклади от изпитвания съдържат жизненоважни данни за опасностите и ефикасността. РАЛЗ обаче ги нарязала въпреки всичко, преценявайки, че те не са от достатъчен научен, исторически или политически интерес.

Оставям изводите на вас.

Къде сме понастоящем?

Сагата с липсващите данни е дълга и заплетена, тя включва излагането на риск на пациенти по цял свят и е свързана с някои ключови играчи, които са предали очакванията ни в изключителна степен. Тъй като вече сме почти към края на темата, моментът е подходящ да обобщим какво видяхме дотук.

Често се провеждат изпитвания, които после остават непубликувани, така че са недостъпни за лекари и пациенти. Публикуват се само половината от всички изпитвания, като двойно по-вероятно е да липсват изпитванията с отрицателни резултати, отколкото с положителни. Това означава, че данните, върху които основаваме решенията си в медицината, са систематично изкривявани, така че да преувеличават ползите от прилаганите лечения. Понеже няма начин тези липсващи данни да бъдат компенсирани, няма начин да знаем истинските ползи и рискове от лекарствата, които лекарите предписват.

Това е изследователска измама в огромен, международен мащаб. Съществуването на проблема е всеобщо признато, но никой не си е направил труда да го реши:

♦    Комисиите по етика позволяват на компании и отделни изследователи с непубликувани данни от изпитвания в досието си да правят още изпитвания върху хора.

♦    Университетските управи и комисиите по етика разрешават договори с фармацевтичния бранш, в които изрично е записано, че спонсорът има контрол върху данните.

♦    Регистрите така и не са наложени.

♦    Научните списания продължават да публикуват изпитвания, които не са регистрирани, въпреки заявлението,

че няма да го правят.

♦    Регулаторните органи разполагат с информация, която би била жизненоважна за подобряване на грижата за пациентите, но систематично създават спънки:

те имат некачествени системи за предоставяне на некачествени обобщения на информацията, с която все пак разполагат;

издигат необясними пречки пред хората, искащи повече информация.

♦    Фармацевтичните компании имат резултати от изпитвания, които дори регулаторните органи не виждат.

♦    Държавните власти изобщо не прилагат законите, заставящи компаниите да публикуват данните. 2

♦    Професионалните организации на лекари и учени не правят нищо.

Какво да правим във връзка с всичко това?

Ще трябва да почакате, защото в следващия раздел предстоят още по-потресаващи неща.

ОПИТЪТ ДА СЕ ПОЛУЧАТ ДАННИ ОТ ФАРМАЦЕВТИЧНИТЕ

компании: историята с „Тамифлу“

Държавите по цял свят похарчиха милиарди лири, за да се запасят с едно лекарство, наречено „Тамифлу“. Само във Великобритания ние сме дали няколкостотин милиона лири -общата сума още не е ясна - и досега сме купили достатъчно таблетки, за да излекуваме 80% от населението, ако избухне епидемия от птичи грип. Много съжалявам, ако имате този грип, защото да си болен от него е гадна работа; но ние не сме дали всичките тези пари, за да скъсим с няколко часа продължителността на симптомите ви в случай на пандемия (макар че „Тамифлу“ прави и това, доста задоволително). Дали сме тези пари, за да намалим процента на „усложненията“ - медицински евфемизъм, означаващ пневмония и смърт.

Много хора, изглежда, смятат, че „Тамифлу“ ще направи това. Министерството на здравеопазването и социалната политика на САЩ каза, че то ще спасява живота на хората и ще намали хоспитализациите. Европейската агенция по лекарствата каза, че то ще намали усложненията. Същото каза и австралийският регулаторен орган по лекарствата. Уебсайтът на „Рош“ каза, че то намалява усложненията с 67%. 5 Но какви са доказателствата, че „Тамифлу“ наистина намалява усложненията? Търсенето на отговор на подобни въпроси t. хлябът насъщен за „Кокран Кълабърейшън , която, както си спомняте, е огромната и независима международна нестопанска организация на учени, създаваща стотици систематични обзори по важни въпроси на медицината всяка година. През 2009 г. се надигна тревога за грипна пандемия и огромни суми пари бяха похарчени за „Тамифлу“. Поради това британското и австралийското правителства изрично помолиха Групата по респираторни заболявания към „Кокран да актуализира по-ранните си обзори за това лекарство.

Обзорите на „Кокран“ непрекъснато се обновяват, тъй като данните се променят в хода на времето с публикуването на нови изпитвания. Това би трябвало да е съвсем ежедневна работа - предишният обзор от 2008 г. бил открил известни доказателства, че „Тамифлу“ наистина намалява процента на усложненията. След това обаче един японски педиатър на име Кейджи Хаяши пуснал един коментар, който щял да сложи началото на революция в разбирането ни за това как трябва да действа доказателствената медицина. Коментарът не бил в някаква публикация, нито дори в писмо: бил обикновен он-лайн коментар, постнат под обзора на „Тамифлу на уебсайта

на „Кокран“.

Вие сте обобщили данните от всички изпитвания, обяснявал той, но положителното ви заключение всъщност се основава на данните от само една от цитираните от вас статии

- финансиран от фармацевтичния бранш метаанализ под ръководството на автор на име Кайзер. Тази „статия на Кайзер обобщава резултатите от десет предишни изпитвания, само че от тези десет изпитвания само две са били публикувани някога в научната литература. За останалите осем единствената ви информация идва от краткото резюме в този вторичен източник от бранша. Това не е достатъчно надеждно.    ^

В случай че не е незабавно очевидно: това е науката в наи-добрия й вид. Обзорът на „Кокран“ е леснодостъпен онлайн; той обяснява прозрачно методите, по които са търсени изпитвания и са анализирани след това, така че всеки сведущ читател може да разнищи обзора и да разбере откъде идват заключенията му. „Кокран“ предлага на читателите лесен начин да отправят критики. И, решаващото, тези критики не попадат на запушени уши. Том Джеферсън е ръководителят на Групата по респираторни заболявания към „Кокран“ и главен автор на обзора от 2008 г. Той веднага осъзнал, че е направил грешка, доверявайки се сляпо на данните на Кайзер. Заявил го без никаква отбранителност, а после се захванал да намери информацията по един директен и делови начин. Това сложило началото на една тригодишна битка, която още не е приключила, но която очерта релефно необходимостта всички изследователи да имат достъп до докладите от клинични изпитвания, винаги когато това е възможно.

Първо, изследователите от „Кокран“ писали до авторите на статията на Кайзер, молейки за повече информация. В отговор им било казано, че този екип вече не разполага с документите и че трябва да се обърнат към „Рош“, производителя на „Тамифлу“. Така че, естествено, те писали до „Рош“ и помолили за данните.

Тук започват проблемите. „Рош“ заявил, че ще предостави някакви данни, но изследователите от „Кокран“ трябвало да подпишат споразумение за поверителност. Това е нещо невъзможно за всеки сериозен учен - то би му попречило да направи систематичен обзор с някакво приемливо ниво на откритост и прозрачност. Нещо повече, предложеният договор повдигал и сериозни морални въпроси, тъй като изисквал от екипа на „Кокран“ умишлено да укрие информация от читателя - той включвал клауза, с подписването на която изследователите се задължавали никога да не обсъждат условията на това тайно споразумение. Нещо повече, щяло да им бъде забранено дори да признаят публично, че то съществува. „Рош“ изисквал таен договор с тайни условия, налагащ секретност по отношение на данните от изпитвания, когато ставало дума за безопасността и ефикасността на лекарство, вземано от стотици хиляди хора по цял свят. Джеферсън поискал разяснения, но така и не получил отговор.

Тогава, през октомври 2009 г., компанията сменила тактиката: щели да предоставят всички данни, обяснили оттам, но в момента се провеждал друг метаанализ. „Рош“ бил дал там всички доклади от изпитвания, затова „Кокран“ не можел да ги получи. Това е просто ни в клин, ни в ръкав - няма никаква причина множество групи да не работят по един и същ въпрос. Всъщност тъкмо обратното - възпроизвеждането на вече направеното е крайъгълният камък на добрата наука. Извинението на „Рош“ било безсмислено. Джеферсън поискал разяснения, но така и не получил отговор.

Тогава, седмица по-късно, без предупреждение, „Рош“ изпратил седем кратки документа, всеки от по десетина страници. Те съдържали откъси от вътрешни документи на компанията за всяко от клиничните изпитвания от метаанализа на Кайзер. Това било начало, но то далеч не съдържало достатъчно информация, за да може „Кокран да оцени ползите, да изчисли процента на нежеланите събития или да разбере докрай какви методи са били използвани при изпитванията.

В същото време бързо ставало ясно, че в информацията за това лекарство имало странни несъответствия. Първо, налице били значителни разногласия на нивото на общите заключения, направени от хора, които явно са имали достъп до различни данни. АХАбила казала, че нямало ползи по отношение на усложненията, докато Центровете за контрол и превенция на заболяванията (отговорни за общественото здравеопазване в САЩ - те носят красиви военноморски униформи в чест на своята история, тръгнала от доковете) казали, че то наистина намалява усложненията. Японският регулаторен орган не отбелязвал нищо относно усложненията, но ЕАЛ заявявала, че полза има. В един здравомислещ свят всички тези организации щяха да пеят една и съща песен, защото всички щяха да имат достъп до една и съща информация.    ^

Следвайки примера, собствените уебсайтове на „Рош казвали съвсем различни неща в различните юридически райони, в зависимост от това какво бил обявилместният регулаторен орган. Може би е наивно да се очаква последователност от фармацевтична компания, но от тази и други истории става ясно, че заявленията на промишления бранш отразяват по-скоро максималното, което може да им се размине във всяка страна, отколкото някакъв системен обзор на данните.

. След като интересът им вече бил разпален, сега и изследователите от „Кокран“ започнали да забелязват странни несъответствия между честотата на нежеланите събития в различните бази данни. Глобалната база данни на „Рош за безопасността съдържала 2466 нежелани невропсихиатрични събития, 562 от които били класифицирани като „сериозни . Базата на АХА от същия период обаче съдържала общо само 1805 нежелани събития. Правилата за това какво, на кого и къде трябва да се съобщава варират, но дори и като вземем това под внимание, пак било странно.

Във всеки случай, тъй като „Рош“ отказвал достъп до информацията, необходима за провеждането на адекватен обзор, екипът на „Кокран“ заключил, че ще трябва да изключи от анализа си всички непубликувани данни на Кайзер, защото подробностите не можели да бъдат проверени по нормалния начин. Хората не могат да вземат решения относно лечението и купуването на медикаменти въз основа на изпитвания, ако техните методи и резултати не са напълно ясни — дяволът често е в подробностите, както ще видим в Глава 4, за „лошите изпитвания“, така че не можем да приемаме на сляпо, че всяко проучване е безпристрастна оценка на лечението.

Това е особено важно при „Тамифлу“, тъй като има сериозни основания да се смята, че тези изпитвания не са били идеални и че публикуваните отчети са били непълни, ако не друго. При по-внимателно вглеждане например прави впечатление, че участвалите пациенти определено са били необичайни, и то до такава степен, че резултатите може да не са много приложими при нормалните обичайни пациенти с грип. В публикуваните отчети пациентите от изпитванията са описани като типични пациенти с грип, страдащи от нормалните грипни симптоми като кашлица, отпадналост и т.н. Ние обикновено не правим кръвни изследвания на хора с грип като традицион-на практика, но когато тези изследвания бъдат направени - с цел наблюдение, - то дори и в разгара на грипния сезон само около един на трима души с „грип“ се оказва наистина заразен с грипния вирус, а през по-голямата част от годината действително го има само един на осем души. (Останалите са болни от нещо друго, може би просто от обикновена вирусна настинка.)

Две трети от участниците в изпитванията, обобщени в статията на Кайзер, дали положителни проби за грип. Това е неестествено високо ниво и означава, че ползите от лекарството ще бъдат надценени, защото то е било тествано върху идеални пациенти, тъкмо онези, които е най-вероятно да покажат подобрение от едно лекарство, което селективно атакува вируса на грипа. В нормалната практика, където всъщносч ще се прилагат резултатите от тези изпитвания, лекарите ще дават лекарството на истински пациенти с диагноза „грипопо-добно заболяване“ - това е всичко, което може реалистично да се направи в една клиника. То означава, че в реалния свя i ползите от „Тамифлу“ с оглед на грипа ще се размият, а лекарството ще бъде дадено на много повече хора, които в дейст ви-телност нямат вируса в организма си. Това на свой ред означава, че важността на страничните ефекти вероятно ще изпълзи нагоре в сравнение с евентуалните ползи. Затова се стремим да вземаме мерки всички изпитвания да се провеждат с нормални, всекидневни, реалистични пациенти — в противен слу чай техните резултати не са приложими за реалния свят.

И така, обзорът на „Кокран“ билпубликуван без данните на Кайзер през декември 2009 г., заедно с обяснителен материал защо резултатите на Кайзер са били изключени, след което се развихрила малка буря. „Рош“ пуснал онлайн кратките откъси, които бил изпратил, и се ангажирал да направи достъпни пълните доклади от изпитванията (още не го е сторил).

Пуснатото онлайн от „Рош“ било непълно, но то сложило началото на едно пътешествие за учените от „Кокран , в хода на което те щели да научат много повече за реалната информация, която се събира при едно изпитване, и как тя може да се различава от онова, което се дава на лекари и пациенти под формата на кратки публикувани научни статии. В сърцевината на всяко изпитване са необработените данни: всяко едно измерване на кръвно налягане на всеки пациент, лекарските бележки, описващи всякакви необичайни симптоми, бележките на изследователите и т.н. Публикуваната научна статия е кратко описание на изпитването, което обикновено следва установен формат: въведение, описващо общата ситуация, описание на методите; обобщение на важните резултати, и накрая обсъждане на силните и слабите страни на организацията, както и на последиците на резултатите за клиничната

практика.

Докладът от клинично изпитване, или ДКИ, е междинен документ, който се намира между необработените данни и научната статия и може да е много дълъг, понякога хиляди страници.74 Всеки, който работи във фармацевтичната промишленост, познава добре тези документи, но лекарите и учените рядко са чували за тях. Те съдържат много повече подробности за неща от типа на точен план за статистическия анализ на данните, подробни описания на нежеланите събития и т.н.

Тези документи са разделени на отделни части, или „модули“. „Рош“ бил споделил само „модул 1“ и то само за седем от десетте доклада от изпитвания, поискани от „Кокран . В тези модули липсва жизненоважна информация, включително планът на анализа, подробностите за рандомизацията, протоколът от изпитването (и списъкът с отклоненията от него) и т.н. Тези непълни модули обаче били достатъчни, за да събу дят безпокойство по повод всеобщата практика да се разчита на научните статии да дават цялостна картина на онова, което се е случило с пациентите при изпитването.

Ако погледнем например двете публикувани статии от общо десетте в обзора на Кайзер, в едната се казва: „Нямаше сериозни нежелани събития, свързани с лекарството , а в др\_ гата изобщо не споменават нежелани събития. В документите от „модул 1“ на същите две проучвания обаче има изброени десет сериозни нежелани събития, три от които са класифицирани като възможно свързани с „Тамифлу“.^

Друга публикувана статия се самоописва като изпитване, сравняващо „Тамифлу“ с плацебо. Плацебото е таблетка без въздействие, която не съдържа активна съставка и е визуално неразличима от хапчето, съдържащо истинското лекарство. Само че ДКИ от това изпитване показва, че истинското лекарство е било в сиво-жълта капсула, докато плацебото е било в сиво и слонова кост. Плацебо таблетките съдържали и нещо, наречено дехидрохолева киселина, вещество, което стимули-

ра изпразването на пикочния мехур.76 Никой не бил наясно за причината, а този факт дори не е споменат в научната статия; очевидно това в действителност не е било залъгващо плацебо хапче без въздействие.

Простото съставяне на списък с всички изпитвания, проведени по дадена тема, е жизненоважно, ако не искаме да виждаме само пристрастни обобщения на изследванията, проведени по темата. В случая с „Тамифлу“ обаче дори и това се оказало почти невъзможно. „Рош“ Шанхай например уведомил групата на „Кокран“ за едно голямо изпитване (ML16369), но „Рош“ Базел, изглежда, не знаел за неговото съществуване. Като поставили едни до други всички изследвания, изследователите успели да установят странни разминавания: най-голямото изпитване от „фаза 3“ например - едно от големите изпитвания, които се правят, за да се пусне лекарството на пазара - изобщо не било публикувано и рядко се споменавало в

А 77

документите на регулаторните органи.

Имало и други смущаващи разминавания. Защо например едно изпитване на „Тамифлу“ било публикувано през 2010 г., десет години след провеждането си? 4 Защо някои доклади от изпитвания имали съвсем различни автори в зависимост от това къде се обсъждали? 4 И т.н.

Гонитбата продължила. През декември 2009 г. „Рош бил обещал: „пълните доклади от изпитвания също ще бъдат на-

А Съставянето на един прост списък на изпитванията е важно и по други причини, една от които са и т.нар. „дублирани публикации . Един британски анестезиолог на име Мартин Треймър направил обзор на ефикасността на едно лекарство против гадене, наречено ондансетрон, и забелязал, че много от данните като че се повтаряли. При по-внимателно вглеждане се оказало, че много от изпитванията били проведени на множество различни места, а след това събрани накуп в многоцентрови изпитвания. Резултатите на много пациенти обаче били описани няколко пъти, събрани с други данни, в различни списания и различни статии. И най-важното, данните, които показвали лекарството в по-добра светлина, било по-вероятно да се окажат дублирани, отколкото данните, които го показвали като не особено впечатляващо; като цяло това водело до 23% надценяване на ефикасността на лекарството. - Б.а.

правени достъпни в рамките на следващите дни на сайт с парола за достъп за лекари и учени, провеждащи законни анализи.“ Това така и не станало. След това започнала старата игра. През юни 2010 г. „Рош“ казал: „О, извинете, помислихме, че сте получили, каквото искахте.“ През юли обявил, че е загрижен за поверителността на пациентските данни (може би си спомняте това от сагата с ЕАЛ). Това бил странен ход - по отношение на повечето важни части на тези документи личните данни изобщо не стоят като проблем. Пълният протокол на изпитването и планът на анализа се съставят преди още да бъде докоснат дори и един пациент. „Рош така и не обяснил защо личните данни на пациентите не му позволявали да предостави докладите от изпитванията. Той просто продължил да ги крие.

След това през август 2010 г. той започнал да проявява някои още по-странни претенции, издаващи смущаващото убеждение, че компаниите са в пълното си право да контролират достъпа до информация, необходима на лекарите и пациентите по света, за да вземат безопасни решения. Първо, той настоявал да види пълния пълния план за анализа на изследователите от „Кокран“. Добре, отвърнали те, и пуснали целия протокол онлайн. Подобно нещо е напълно обичайна практика в „Кокран“, както би трябвало да бъде и във всяка прозрачна организация, и тя дава възможност на хората да предложат важни промени, преди да започнете. Нямало много изненади, тъй като всички доклади на „Кокран и без това следват доста строг наръчник. „Рош“ продължил да крие своите доклади от изпитвания (в това число, по ирония, и собствените си протоколи, тоест тъкмо онова, което изискал от „Кокран" да публикува и което „Кокран“ с готовност публикувал).

До този момент „Рош“ бил отказвал да публикува докладите от изпитванията си вече цяла година. Изведнъж компанията започнала да изразява странни персонални съображения. Тя твърдяла, че изследователите от „Кокран“ са изказвали неверни твърдения за лекарството и за компанията, но отказвала да каже кой, какво или къде. „Определени членове на групата „Кокран“, свързани с обзора на инхибиторите на

неураминидаза - обявявала тя, - вероятно няма да подходят към обзора с необходимата и подобаваща непредубеденост.“ Това е смайващо състояние на нещата, при което една компания смята, че е в правото си да възпрепятства отделни изследователи да получат достъп до данни, които би трябвало да са всеобщо достояние; но „Рош“ все още отказвал да предаде докладите от изпитванията.

След това се оплакал, че изследователите от „Кокран“ били започнали да изпращат на журналисти копия от имейлите си, когато отговаряли на служителите на „Рош“. Аз съм един от хората, получавали копия от тази кореспонденция, и смятам, че тъкмо така е редно да се прави. Извиненията на „Рош“ вече ставали извратени, а компанията не била спазила обещанието си да предостави всички доклади от изпитвания. Ясно е, че умереният натиск, упражнен от изследователите само в научните списания, нямал особено въздействие върху отказа на „Рош“ да разкрие данните, а това е важен въпрос на общественото здравеопазване, както в конкретния случай с тези данни за „Тамифлу“, така и в по-широкия контекст на компаниите и регулаторните органи, които вредят на пациентите, като укриват информация.

По-нататък нещата стават още по-извратени. През януари 2011 г. „Рош“ обявил, че изследователите на „Кокран“ вече били получили всички данни, които им трябвали. Това просто не било вярно. През февруари той настоявал, че всички изискани проучвания били публикувани (имайки предвид научните статии, за които вече било доказано, че са подвеждащи, що се отнася до „Тамифлу“). След това заявил, че няма да даде нищо повече, като казал: „Имате всички подробности, които са ви необходими, за да направите обзор.“ Но и това не било вярно - той все още задържал материала, за който публично бил обещал да предаде „до няколко дена“ през декември 2009 г., година и половина по-рано.

Същевременно компанията привеждала и несъстоятелните аргументи, които вече срещнахме: работа на регулаторните органи било да вземат тези решения относно ползата и риска, заявил той, а не на учените. Само че това твърдение е незащитимо от две важни страни. Първо, както и при много

други лекарства, вече знаем, че дори и регулаторните органи не виждат всичките данни. През януари 2012 г. „Рош твърдял, че е „предоставил пълните данни от клиничното проучване на здравните власти по света за техния обзор като част от лицен-зионния процес“. Но ЕАЛтака и не била получила тази информация за поне петнадесет изпитвания. Защото ЕАЛизобщо не

ги била и поискала.

Всичко това ни води към последното ни важно прозрение, регулаторните органи не са непогрешими. Те правят откровени грешки, а вземат и решения, които са въпрос на преценка и трябва да са открити за критика и проверка от много очи по цял свят. В следващата глава ще видим повече примери за това как регулаторите органи могат да грешат зад закрити врати, но тук ще разгледаме само една история, която идеално она-гледява ползата от многото очи.

Розиглитазон е нов тип лекарство за диабет и много изследователи и пациенти хранеха големи надежди, че то ще е безопасно и ефикасно.80 Диабетът е често срещан и всяка година все повече хора развиват това заболяване. Болните не могат да контролират добре нивото на кръвната си захар, а от лекарствата за диабет, заедно с промените в начина на хранене, се очаква да го регулират. Въпреки че е хубаво стойностите от лабораторните изследвания и уредите у дома да ви покажат, че кръвната ви захар е под контрол, ние не контролираме тези стойности самоцелно — опитваме се да контролираме кръвната захар, защото се надяваме това да допринесе за намаляване на вероятността от реални събития от типа на инфаркт и смърт, които се срещат в по-висок процент сред диабетиците.

Розиглитазонът започна да се продава за пръв път през

1999 г. и още от самото начало стана магнит за разочароващи практики. През тази първа година на две начни срещи д-р Джон Бюс от Университета на Северна Каролина повдигнал въпроса за увеличения риск от сърдечно-съдови проблеми. Производителят на лекарството, ГСК, осъществил директен контакт в опит да го накара да млъкне, след което се насочил към ръководителя на отдела му. Бюс се оказал принуден да подпише различни юридически документи. Да не се разпростираме надълго, но след като се борила с документацията в течение на няколко месеца, през 2007 г. Финансовата комисия към Сената на САЩ излязла с доклад, наричащ отношението към д-р Бюс „сплашване“.

Ние обаче се интересуваме повече от данните за безопасността и ефикасността. През 2003 г. Центърът в Упсала за проследяване на безопасността на лекарствата към Световната здравна организация се свързал с ГСК по повод необичайно големия брой спонтанни съобщения, правещи връзка между розиглитазона и сърдечно-съдовите проблеми. ГСК провел два вътрешни метаанализа на собствените си данни по темата през 2005 г. и 2006 г. Те показали, че рискът бил реален, но въпреки че и ГСК, и АХА разполагали с тези резултати, никоя от двете страни не направила публично изявление по този повод и те не били публикувани чак до 2008 г.

По време на това забавяне огромен брой пациенти са вземали лекарството, но лекарите и пациентите са научили за този сериозен проблем чак през 2007 г., когато кардиологът професор Стив Нисън със свои колеги публикувал един повратен метаанализ. Той показал 43% увеличение на риска от сърдечно-съдови проблеми при пациентите на розиглитазон. Тъй като при хората с диабет рискът от сърдечно-съдови проблеми и без това е по-висок, а целият смисъл на лечението на диабета е да се намали този риск, това откритие било голям удар. Резултатите му били потвърдени в по-късна работа, а през 2010 г. лекарството било или изтеглено от пазара, или ограничено по цял свят.

Моето гледище не е, че лекарството е трябвало да бъде забранено по-скоро, защото колкото и извратено да звучи, лекарите често пъти имат нужда от по-нискокачествени лекарства за приложение в краен случай. Например някой пациент може да развие идиосинкратични странични ефекти от най-ефикасните хапчета и да не може да ги приема повече. Случи ли се така, може би си струва да се опита някое по-малко ефикасно лекарство, ако то поне е по-добро от нищо.

Тревожното е, че тези дебати се провеждат, докато данните стоят зад заключени врати, видими само за регулаторните органи. Всъщност анализът на Нисън е могъл изобщо да бъде проведен само поради едно много необичайно съдебно решение. През 2004 г., когато ГСК бил уличен в укриване на данни за сериозни странични ефекти на пароксетина при деца, Великобритания провела едно безпрецедентно четиригодишно разследване, за което вече говорихме. В САЩ обаче същата лоша практика довела до съдебен процес с обвинения в измама, чието уреждане освен значително обезщетение задължавало ГСК да публикува резултатите от клиничното изпитване на обществено достъпен уебсайт.

Професор Нисън използвал данните за розиглитазона, когато те станали достъпни, открил тревожни признаци за вреда и публикувал откритото, известявайки лекарите - нещо, което регулаторните органи така и не били направили, въпреки че разполагали с информацията години по-рано. (Макар че преди лекарите да успеят да я прочетат, Нисън по случайност хванал ГСК да обсъжда екземпляр от непубликуваната му статия, придобита неправомерно.81)

Ако тази информация е била свободно достъпна от самото начало, регулаторните органи може би са щели да се чувстват малко по-загрижени при решенията си, но по-съществено, лекарите и пациентите са щели да имат възможност да не се съгласят с тях и да правят информирани избори. Затова имаме нужда от по-широк достъп до ДКИ и до всички доклади от изпитвания за всички медикаменти и затова е извращение, че „Рош“ изобщо е в състояние да размишлява по въпроса на кои предпочитани изследователи да разреши да прочетат документите за „Тамифлу“.

Удивително: един материал, публикуван през април 2012 г. от регулаторните органи във Великобритания и Европа, дава да се разбере, че те може да се съгласят да дадат още данни в ограничен обем, в известни рамки, за някои проучвания, с уговорки, в подходящия момент и след съответното време.82 Преди да ни обземе ентусиазъм, трябва да си спомним, че това е предпазливо изказване, изтръгнато след тягостните битки, които вече описах; че то не е било изпълнено; че трябва да се възприема на фона на нарушените обещания от страна на всички играчи из цялото поле на липсващите данни; и че тъй или иначе регулаторните органи и без това не разполагат с всички данни. Но това е интересно начало.

Двете им главни възражения - ако вземем добрата им воля за чиста монета — са интересни, защото ни отвеждат към последния проблем, поради който толерираме вредата, нанасяна на пациентите от липсващите данни. Първо, те изказва i опасения, че някои учени и журналисти може да използват докладите от изпитвания, за да направят някакви зрелищни или неправилно проведени обзори на данните - на това за сетен път аз отговарям: „Тъй да е , защото тези глупави анализи би трябвало да бъдат направени, а след това разкритикувани публично.

Когато първоначално статистиката за смъртността в британските болници стана леснодостъпна за обществеността, лекарите бяха в ужас, че ще бъдат съдени несправедливо - необработените числа можеха да бъдат интерпретирани погрешно, в края на краищата, тъй като една болница може да има по-лоши показатели просто защото е образцова и поема по-тежките пациенти от съседите си; а в нивото на смъртността и без това могат да се очакват случайни отклонения, така че някои болници може да изглеждат необичайно добре или зле просто поради играта на случая. Отначало тези страхове бяха до известна степен оправдани - имаше няколко истерични несправедливи истории, а хората интерпретираха резултатите пресилено. Сега нещата до голяма степен са се успокоили и много непрофесионалисти са на пълно способни да си дадат сметка, че грубите анализи на подобни цифри са подвеждащи. За лекарствените резултати, където укриването на информация носи толкова много опасност, където има толкова много учени, запалени да правят значими анализи, и толкова много други учени, ентусиазирани да ги критикуват, разкриването на данните е единственият трезв избор.

На второ място обаче ЕАЛ пробужда призрака на паци-

ентската конфиденциалност, а в това съображение се крие

една последна перла.

Дотук аз говорих за достъпа до доклади от изпитвания,

обобщенията на пациентски резултати при изпитванията. Няма причина да се смята, че това е някаква заплаха за па-циентската конфиденциалност, а там, където има конкретни текстове, които може да направят пациента разпознаваем - дълги медицински описания на идиосинкратичното нежелано събитие, наблюдавано у даден пациент при някое изпитване, - те могат лесно да бъдат отстранени, тъй като се появяват в отделна част на документа. Тези доклади от изпитвания трябва несъмнено и безусловно да бъдат публично достъпни документи и това трябва да бъде наложено със задна дата, за десетилетия назад, чак до зората на изпитванията.

Всички изпитвания обаче се провеждат в крайна сметка с отделни пациенти, а резултатите им се съхраняват и използват за обобщаващия анализ в края на проучването. Въпреки че аз никога не бих предложил те да бъдат качени на публичен уебсайт - би било лесно пациентите да бъдат разпознати по множество дребни особености на епикризите им, - изненадващо е, че тези пациентски данни почти никога не се предоставят на учени.

Предоставянето на данни за резултатите на отделните пациенти при клинични изпитвания, а не само на обобщения краен резултат, има няколко значителни предимства. Първо, това е гаранция срещу съмнителни практики на анализ. В изпитването ВИГОР на болкоуспокоителното лекарство „Виокс“ например било взето странно решение относно отчитането на резултатите.83 Целта на проучването била да се сравни „Виокс“ с друго, по-евтино болкоуспокоително, за да се види дали има вероятност то да причинява по-малко стомашни проблеми (такава била надеждата за „Виокс“), а също и дали предизвиква повече инфаркти (такова било опасението). Само че датата, до която били броени инфарктите, била много по-ранна от датата, до която били мерени стомашните проблеми. В резултат на това рисковете изглеждали по-незначителни в сравнение с ползите, но това не било ясно заявено в статията, което довело до грандиозен скандал, когато най-накрая било забелязано. Ако необработените данни за пациентите са на разположение, подобни игрички ще се забелязват много по-лесно, а и хората може би ще са по-малко склонни да ги играят.

Понякога - с клоняща към нула честота - изследователите успяват да се сдобият с необработени данни и да анализират повторно проучванията, които вече са били проведени и публикувани. Даниъл Койн, професор по медицина във Вашингтонския университет, имал късмета след дълга четиригодишна борба да стигне до данните за едно ключово изпитване на епоетин, лекарство, давано на пациенти на бъбречна диа-лиза.84 В първоначалната научна публикация на това проучване, десет години по-рано, основните измервани показатели, описани в протокола, били сменени (по-нататък ще видим как това преувеличава ползите от леченията) и била променила главната стратегия за статистически анализ (още един огромен източник на тенденциозност). Койн успял да анализира проучването по начина, който изследователите били заявили първоначално в протокола си. И когато го направил, открил, че те са преувеличили внушително ползите от лекарството. Това било странен извод, както признава и самият той: „Колкото и странно да изглежда, сега аз съм единственият автор на публикацията на първоначално обявените основни и вторични измервани показатели от най-голямото изпитване на епоетин при пациенти на диализа, а дори не съм участвал в изпитването." По мое мнение, има място за цяла една малка ар мия от хора, които да вършат същото, като анализират отново всички изпитвания, които са били анализирани некоректно, тоест по начини, които се отклоняват подвеждащо от първоначалните им протоколи.

Споделянето на данните би донесло и други ползи. То дава възможност на хората да провеждат повече изследователски анализи на данните и да изследват по-добре примерно дали едно лекарство е свързано с конкретен неочакван страничен ефект. То би позволило и предпазлив подгрупов анализ, за да се види дали дадено лекарство е особено полезно, или особено безполезно при определени типове пациенти.

Най-голямата непосредствена полза от предоставянето на данните е, че обединяването на данните на отделните пациенти в един метаанализ дава по-точни резултати, отколкото работата с обобщените ориентировъчни резултати в края на статията. Да предположим, че една статия за някакво противораково лекарство съобщава за три години оцс ляемост като главен показател, а друга съобщава за седем години оцеляемост. Обединяването им в един метаанализ ще породи проблем. Ако обаче правите метаанализ с достъп до данните на отделните пациенти, с подробности от лечението и датите за смъртта на всички тях, можете да направите еднозначно комбинирано изчисление за тригодишната оцеляемост.

Точно това е типът работа, която се извършва в областта на изследванията на рака на гърдата, където неколцина хариз-матични и енергични учени по стечение на обстоятелствата сложиха началото на една пионерска култура за по-лесно сътрудничество. Обобщенията, които публикуват те, са истинско сътрудничество между огромен брой хора, с огромен брой пациенти, което произвежда високонадеждни указания за лекари и пациенти.

Този процес хвърля ярка светлина върху реалността на сътрудничеството в областта на данните в такъв голям мащаб. Привеждам тук като пример списъка с автори на една научна статия от „Лансет“ от ноември 2011 г. — тя представя обширен, ясен и невероятно полезен метаанализ на изходите от лечението на рак на гърдата, като използва данните на отделните пациенти, събрани от 17 различни изпитвания. Списъкът с авторите е отпечатан с шрифт от 4 пункта (макар да се опасявам, че може и да не излезе много добре в електронното издание на книгата...), защото в него са изброени 700 изследователи. Набрал съм ги за вас всичките на ръка.

Ето така трябва да изглежда медицината. Честен списък на всички участвали хора, свободен достъп до информацията и всички данни, събрани заедно, даващи най-точната информация, която можем да получим, за да вземаме въз основа на нея реалните си решения и така да избегнем предотвратими страдания и смърт.

Много, много далеч сме оттам.

Darby S. McGalf P. Correa С. Taylor С, Arriagada R, Clarke М, Cutler D. Davie C, Ewertz M. Godwin I. Gray R, Pierce L, Whelan T, Wane Y. Peto R-Albam K. Anderson S, Ai riagada R, BaHow W. Bergh I. Blisl I. Buyv M. Cameron D. Carrasco E, Clarke M. Correa C. Coates A. Colhn* R. Coranlmo I. Cu^rtcr Ц йшек I. Darby S. Davidson N, Davies C. Davies K, Delmestri A, Di Leo A, Dow sell M. Elphmstonc P, Evans V, Ewerlz M, Gellxr R. Gettins U Geyer C, Goldhirschl A. Godwin I, Gray R. Gregory C. Hayes D, Hill C, ingle I, lakes/. R. lames S. Kaufmann M, Kerr A, MacKinnon E, McGale R McHugh T, Notioni L, Ohashi Y, Paik S. Pan HC, Percr E, Peto R. Piccar, M, Pierce L. Pntchard K. Prunen G. Raina V. Ravdin P. Robertson I, Rutgers E, Shao YF, Swain S. Taylor C Valaguss. P V.«le G. Whelan T, Winer E, Wang Y. Wood W, Abe O. Abe R. Enomoto K, Kikuchi K. Koyama H, Masuda H, Nomura Y, Ohashl Y. Sakai K., Sugimachi K, Тш M Tominaga

____ • . » a    ■ n ^ ii _ ~ i r r\    г~» -1___* — A Cmim 1    VI UaIHowhv I M K л V Hi . МйЮП III 1 -

T, Uchino J

no I Yoshida M. Haybitde IL, Leonard CF. Calau G. Geraud P. Collett V. Davies C Ddmestr, A. Sayer I Harvey VJ. Hdd«*y IM. Kay RG. Маюп Bll. fotne IF, Wilcken N. Baruch R. Dubsky P, Fell C. Fohler H. Gnant M. Greil R, labs* R. Lang A. Luschin-Ebengreuth G. Marth C. Mlmeritsch B S^nonigg H. Singer CF, Steger GG. StOger H, Canncy P, Yosef HM. Focan C, Peek U, Oates GD, Powell I, Durand M. Maunac L, Di Uo A. Dolct S, Larsimom D, Nogaret IM, Phihppson C, Piccart Ml, Masood Mli, Parker D. Price JJ, Lindsay MA. Mackey J. Martin M, Hupperets PS. Bates T, Blarney RW,    \

Mo,gin DA. Palnick I. Pinder S. Olivotu. I. Riga; I. Berry D, Broadwater G, Cirrincione C, Musi H, Norton U Weiss Rfl. Ahu^Zahr. HT Portnoi SM Bowden S. Brookes C. Dunn I. Fernando I, Lee M, Poole C. Rea D. Spooner D. Barrett-Lee PI. Mansel RE, Monypcnny «.Gordon NH. Davis HL Cunck LLdungueY. Romestamg P, Dubois |B, Ddozicr T. Griffon B. Mace Lestc h I. Rambert P. Mustacchi G. Pctruzdka. Prtbylnva O. Owen IR. Harbeck N. Urucke F, M"soer C, Schmitt M. Thomssen C. Meie, P. Shan Y. Shao YF. Wang X. Zhao DB.Chen ZM. Pan HC HoweU A Swindell R Buirett A-Uarke M СаИ» «. Oww

D,    Darby S, Davies C, Daves K. Delmestri A. Elphmstone P. Evans V. Gettins L, Godwtn I. Gray R- Gregory C, HermansD, Hick. C, James S. Kerr A^

E.    Lav M McGale P. McHugh T. Sayer I. Taylor C. Wang Y. Albano I, de Oliveira CF. Gervisio H. Gordllho I. lohansen H. Moundsen HT. Gelman RS, Harm IR. Haves D. Henderson C, Shapiro CL. Winer E, Christiansen P. Ejlertsen B, Ewertz M, lensen MB, М«Шег S. Mouridatn HT, Carstensen В, P»khof T,■ DalesioO.de Vnes EG. Rodenhuis S. van Tinte.en H.Cornu RL. Davidson NE.Grav R. Robert N. Sledge G. Solrn LI.Spar.no КТоппеу DC Wood WCammm D Chetty U Dixon |M, Forrest P. lack W, Kunkler I. Rossbach I, Kliin IG. Treurniet Donker AD. van Putten WL, Rotmemz N. Verones, U, Viale C, Bartdink H, Bijkcr N, Bogaerts 1. Cardoso F, Cufer T, lulien JP. Rutgers E, van de Vdde Cl Cunningham MP, Huovinen RJoensuu H, Costa A. Tintern C.    • Gianni L. ValagUJM P. Goldstein LI, Bonneterre 1. Fargeot P. Fumoleau P. Kerbrat P. Lupors. E. Name, M, Faermann W. Hllfnch ].

Kreienberg R. Schumacher M. Ba.ste,i G, Rauschecker H. Sauer R, Sauerbre, W. Schauer A. Schumacher M Blohmer IU G»ta SR bdtmannH. G«b«£ lack tsch C. Loihl S, von MindcwiH G. de Schryver A, Vakaet L. Beir.glio M, Nicolucct A, Pellegrini F, Pirora.!. MC, Sacco M.Valerit.n, M, McArdle CS. S^ihiJC StaDard S. Dent DM, Gudgeon CA. Hacking A. Murray E. Panien E. Werner ID, Carraaco E, Martin M, Segu.MA CaUiglom E Lop« M    , n

Horiguchi I, Takei H, Fentiman IS, Hazard JL, Rul«ns RD, Sktlton D. ScheuHen H, Kaufmann M Sohn HC Untd, M, Data    R'

Foun.nlas G, Mavroudis D, Klrfstrom P. Saarto T. GaUen M, Margreite. R. de Lafontan B, M.hura I. Rod* H.jWlam B, Salmon R|. \ ikoq JR^^ R; Воигшег C Hill C Koscielny S Laplanche A. U MG. Spielmann M. A'Hern R. Blisi I. Ellis P. Kilburn L Yarnold IR, Benraadt I. Koot M. van de Velde AO.vaj, D„n«n |A Vermorken (B, Cistiglione M. Coates A. Colleoni M. Collins J, Forbes I. Gelber RD, Goldhirich A. Lindtner 1. Price KN Regan MM. Rudensum CM. Senn HI, Thtierlimann B. Bliss |M, Ch.lvers CF. Coombes RC, Hall R, Marty M. B14.se M, Possirger K Schmid P, Untch M,^.»*оепе, D Stewart HI. Stroner P. Borovik R. Hayat H. Inbar Ml. Robinson E. Brura, P. Del Mastn> UPronrato P.Sertol. MR. Vemurin,    WoG_ft

MG Forroelli F Valagussa P. Amadou D. Martoni A, Pannuti F. Camisa R. Coccom G, Coloaza A. Passalacqua R, Aogl K, Takashima S. Al* Oteda Xlnokuch. K Kikuchi K. Sawa K. Son.K> H. Korzeniowski S, Skolyszewski I. Ogawa M, Yamashita ). Basfaannet E. van de Vdde Cl, van de Water W, nnhtolG.ChW.tm R Neven P, Paridaens R. Van den Bogaert W, Btaun S. lanni W. Martin P. Romain S, lanauer M, Sei/ert M. Sevelda P.ZidlnsklCC Hakes T. Ни^‘;^"Г ' Wittes R Giokaa G. Kondvlis D. L.ssaio. B, de la Huerta R. Sain/ MG. Altemus R. Camphausni K. Cowan K. Dmnforth D. Uchttr A. L ippmim M. O Shaug I. Pierce L|. Steinberg S. Venzon D. Zuiewsk, |A. D Amico C Lioce M. Paradiio A. Chapman |A, Gelmon K Goss Ph. t«me MN.    „amou.^

Pritchard И. She,,herd LE, Tu D. Whelan T Nomura Y. OI.no S. Ande«>n A. Bass G. Brown A. Bryant . Costantino I. Dignjm I Fish» B. Gq*C. Mamo»n-EP Paik S. Redmond C. Swain S. Wickerham L. Wolmark N. Baum M, lacbon IM. Palmer MK. Perez E. Ingle IN, Suman VI. Benglsson NO^Emdm MomKm H Del Mastro L, Venturin. M. Lythgoe IP. Swindell R. Krnin M. Erikitem B. Hanmsdal E, lacolisen AB. Varhaug IE. Eribtetn B,Gundersen    M. H«

H. lacobsen AB. Nissen Meyet R. Blarney RW, Mitchell AK. Morgan DA. Robertson IF, Ueo H, Di Palma M. MatM G M«s« IL, Lev,™ M. Pntc^ iq Whtl T Morimoto K Sawa K Takatsuka Y. Ctossley E. Harris A, Talbot D, Taylor M, Martin AU Rod* H. Coccom G, d, Blasio B. Nano. V Mtuev R. Semiglazov V. Brockschmidt J. Cooper MR. Falkson Cl. A‘Hem R. Ashley S. Dow*,, M. Макш A. Powles Tl, Smith АМК ^v^TZl^    R

Deshpande N. di Martino L. Douglas P. Hacking A. Host H, Lindtner A. Notter G. Bryant AI, Ewing C,H. KnhLA. KruJien-Kosloslo |L, Nrnar.44» . Anderson H. KJlandei F, MalmstrOm P. Ryden L ArnessonLG.Cantensen I, Dufmats M. FohlmH Nordemk,0ld

GT. Simmonds PD, Albain K, Barlow W. Crowley J. Hayes D, Gialow I. Green S. Hor.obagy, G. Livings,on * M«tino S. 0^« CK. MeL togh L Bondtison T Celel.ioglu F. I>ahlberg K. Fornander T. Frednksson I. Frisell I. Goransson E. Iiristo M. lohanswn L, Unner E, Lofgren L Ndmlaidi. P. Perbed. u ?sL* L Svane G. afT.ampe E, WadstrOm C. C^tiglione M. GrHdhirsch A. Maityh ^

I Rouhento K. SaarUto R. Brenner H, llcrcbergs A. Martin AL. RocW H.Yoshimoto M. Paterson A1I. Pntchard Kl, Fyl« A. Meakin |W P«iza ella 1. Pmcna Kl Bahi I Reid M Spittle M. Bishop H. Bundled NJ. Ошск I. Ellis IO. Fennman IS. Forbes IF. Forsyth S. George WD. I .nder SE, Sestak b    GP. <>a» .

Kwon. DL Pai VR. Pe,o R. Senanavake F. Boccardo F. Rubagom A. Baum M, Forsyth S. Hackshaw A. Houghton I. Ledermann I. Monson K. Tobias |S.

C. Del aurenti.s M. De Placdo S. Williams L. Hayes D. Pierce LI. BrogUo K. Buzdar AU, Love RR, AW glen J,    RV    H

Wamberg F, Asmar L. tones St. Gluz O, Harbeck N, Uedtke C, Niu U. Utton A, Wallgren A. Karlsson P. Underholm BK, Chlebowsk, RT. filter H.

Какво може да се направи?

Спешно трябва да подобрим достъпа до данни от изпитвания. В допълнение към предишните предложения има още някои малки промени, които биха подобрили неимоверно много достъпа до информация, а с това и грижата за пациентите.

1. Резултатите от всички изпитвания върху хора трябва да бъдат направени достъпни в рамките на една година след завършването на изпитванията, под формата на обобщена таблица, ако още не е излязла публикация в научно списание. Това изисква създаването на орган, натоварен да проверява публично дали изпитванията все още крият резултатите си след дванадесет месеца, и закони, които да бъдат налагани, като най-неотложна задача, международно, със строги наказания при нару-

шение. По мое мнение тези наказания трябва да включват глоби, но и затвор за онези, за които се установи, че са отговорни за укриването на данни от изпитвания, тъй като пациентите търпят вреда от този процес.

2.    Всички систематични обзори - като обзорите на „Кокран“, - които събират на едно място резултатите от изпитвания по който и да било клиничен въпрос, трябва да включват и раздел за изпитванията, за които знаят, че са били проведени, но чиито резултати са били укрити. Там трябва да се указва: кои завършени изпитвания не са докладвали резултатите си; информация за какъв брой пациенти се съдържа във всяко недокладвано изпитване; имената на организациите и личностите, които укриват данните; усилията, които авторите на обзора са направили, за да получат информация от тях. Това е незначителна допълнителна работа, тъй като обзорните екипи вече се опитват да получат достъп до този вид данни. Документирането му ще привлече внимание към проблема и ще направи по-лесно за лекарите и обществеността да видят кой е отговорен за възпрепятстването на грижата за пациентите във всяка област на медицината.

3.    Всички доклади от клинични изпитвания трябва да бъдат направени обществено достъпни, за всички изпитвания, провеждани някога върху хора. Това ще е евтино, тъй като единствените разходи ще са за намирането на един хартиен екземпляр, който да се сканира и да се качи онлайн, евентуално с една проверка, за да се отстрани поверителната информация за пациентите. Съществува огромно количество изключително значими лекарствени данни, които понастоящем са скрити, което изкривява познанията ни за широко прилагани днес лечения. Много от тези документи си седят в книжните архиви на фармацевтичните компании и регулаторните органи. Трябват ни закони, които да принудят промишления бранш да ги предаде. Неуспехът ни да решим този проблем струва човешки животи.

Трябва да разработим нови методи, чрез които учени да извличат обобщена информация от тези документи,

тъй като те са по-подробни от публикуваните научни статии. Групата на „Кокран“, работеща върху „Тамифлу“, е постигнала голям напредък в това отношение, учейки се в хода на кампанията, на проучването и т.н., и тази област ще има нужда от наръчници.

4. Трябва да работим по въпроса всички изследователи, провеждащи изследвания, да са задължени да внасят свързаните с пациентите данни, когато е възможно, в удобни онлайн складове данни85 и добре организирани системи, така че упълномощените старши изследователи да могат да подават заявки за достъп, за да провеждат сборни анализи и повторни проверки на резултатите, съобщени в публикуваните изпитвания.

Никое от тези неща не е трудно или невъзможно. Някои от тях звучат технически, за което се извинявам. Сферата на липсващите данни е трагична и странна област. Ние сме допуснали в медицината да възникне една култура на редовно укриване на информация и сме си затваряли очите пред излишните страдания и смърт, които са нейна последица. Хората, на които би трябвало да разчитаме да уреждат всичко това зад кулисите - регулаторните органи, политиците, старшите учени, пациентските организации, професионалните организации, университетите, комисиите по етика — почти всички са излъгали очакванията ни. Затова ми се наложи да ви стоваря всички тези подробности с надеждата вие самите да успеете

да упражните някакъв натиск.

Ако имате някакви идеи как бихме могли да решим този проблем и как бихме могли да наложим достъп до данните от изпитвания - политически или технически, - моля, опишете ги, качете ги онлайн и ми кажете къде да ги намеря.

2.

Откъде се вземат новите лекарства?

Откъде се вземат лекарствата?

Това е историята на укритите данни от изпитвания. По-нататък в тази книга ще видим как фармацевтичната промишленост изкривява представите на докторите за лекарствата посредством подвеждащ и прикрит маркетинг; ще видим и как изпитванията могат да имат недостатъци по самата си организация и как регулаторните органи нищо не регулират. Най-напред обаче трябва да разберем как изобщо се изобретяват лекарствата и как се появяват на разположение за предписване. Това е тъмно изкуство и като цяло то си остава загадка и за лекари, и за пациенти. На всяка крачка дебнат скрити клопки, странни стимули и страшни истории за използвачество. Тъкмо оттам се вземат новите лекарства.

ОТ ЛАБОРАТОРИЯТА ДО ХАПЧЕТО

Лекарството е молекула, която върши нещо полезно някъде из човешкото тяло86 и, за щастие, такива молекули има предостатъчно. Някои се срещат в природата, особено в растенията — това е логично, защото нашето молекулярно устройство има много общо с това на растенията. Понякога просто извличате от тях молекулата, обикновено обаче добавяте по нещичко тук-там чрез някой сложен химически процес или пък махате по нещичко с надеждата да засилите действието или да намалите страничните ефекти.

Често пъти имате известна представа за механизма, който търсите; обикновено това се дължи на факта, че възпроизвеждате механизма, по който работи някое вече съществуващо лекарство. Така например в човешкото тяло има един ензим, наречен циклооксигеназа, който спомага за производството на молекули, сигнализиращи възпаление. Ако възпрете действието на този ензим, това допринася за намаляване на болката. На този принцип действат много лекарства, в това число аспиринът, парацетамолът, ибупрофенът, кетопрофе-нът и т.н. Успеете ли да откриете нова молекула, която спира действието на циклооксигеназата в лабораторна паничка, то тя вероятно ще го спре и у животно, а направи ли това, вероятно ще намали болката и при човек. Ако в миналото не се е случвало нищо катастрофално с животни или хора, които са взели лекарство, спиращо действието на този ензим, то значи и вашето ново лекарство много вероятно (макар и не със сигурност) ще е безопасно.

Разработката на ново лекарство, което функционира по съвсем нов начин, носи много по-голям риск, защото то е непредсказуемо и има много по-голяма вероятност да се провали на всяка една от описаните по-горе стъпки. Ново лекарство от такъв тип обаче би било и много по-значителна крачка напред в медицинската наука. По-нататък ще разгледаме и обтегнатите отношения между подражанието и нововъведението.

Един от начините за разработка на лекарства е чрез т.нар. скрининг - една от възможно най-досадните задачи за млад лабораторен учен. Стотици, може би хиляди молекули с леко различна форма и размер биват синтезирани с надеждата да въздействат на определена цел в тялото. След това изнамира-те лабораторен метод, който ви дава възможност да проверите дали лекарственото вещество предизвиква промяната, на която се надявате - примерно да спира нормалното действие на ензима, — а после изпробвате всеки вариант, един след друг, измервайки действието му, докато се натъкнете на подходящия. През този период се създават много чудесни данни, които после се изхвърлят или се заключват в трезорите на компанията.

След като вече имате нещо, което действа в лабораторна паничка, го давате на някакво животно. На този етап измервате най-различни неща. Каква част от лекарството откривате в кръвта, след като животното изяде хапчето? Ако отговорът е „много малко“, пациентите ви ще трябва да гълтат конски дози хапчета, за да поемат активната доза, а това не е практично. Колко дълго остава лекарството в кръвта, преди да бъде разградено в тялото? Ако отговорът е „един час“, пациентите ви ще трябва вземат хапче по двайсет и четири пъти на ден, а това също не е удобно. Може да погледнете в какво се превръща молекулата ви след разграждането си в тялото и да се загрижите дали някой от тези отпадъчни продукти не е сам по себе си вреден.

Едновременно с това ще обърнете внимание и на токси-кологията, най-вече на особено сериозните неща, които биха елиминирали категорично лекарството ви. Дали например вашето лекарство причинява рак, е нещо, което ще искате да установите сравнително рано в процеса на разработка, за да можете евентуално да го изоставите. Това все пак може и да не е проблем, ако става въпрос за лекарство, което хората вземат само няколко дена; аналогично, ако то вреди на половата система, но е лекарство — да речем — за болестта на Алцхаймер, може да имате по-малко притеснения (казвам само „по-малко“ - старите хора също правят секс). На този етап имате на разположение много стандартни методи. Например може да са нужни няколко години, за да установите дали лекарството ви причинява рак у животни, така че макар да се налага да го направите заради законовото одобрение, ще проведете също и някои предварителни тестове в лабораторна паничка. Един пример е тестът на Еймс, който ви дава възможност много бързо да разберете дали дадено лекарство предизвиква мутация в бактерии, като погледнете какви видове храна са им нужни, за да оцелеят в паничката.

Тук си струва да се отбележи, че почти всички лекарства с желани ефекти ще имат и непреднамерени токсични ефекти при някаква по-висока доза. Това е положението в реалния свят. Ние сме много сложни животни, но имаме само около 20 000 гена, така че много от градивните елементи на човешкото тяло се използват по няколко пъти, което значи, че нещо, което въздейства върху някаква цел в тялото, може да засегне и още нещо друго, в по-голяма или по-малка степен, при по-висока доза.

И така, ще се наложи да направите лабораторни изследвания и изследвания с животни, за да разберете дали лекарството ви не засяга и разни други неща, като например електропроводимостта на сърцето - в такъв случай то не би се радвало на голяма популярност сред хората; ще ви трябват и различни скринингови тестове, за да разберете дали лекарството евентуално не влияе върху обикновените лекарствени рецептори, върху бъбреците на гризачите, белите дробове на гризачите, сърцата на кучетата, поведението на кучетата; ще ви трябват също и различни кръвни изследвания. Ще огледате какво се получава при разграждането на лекарството в животински и в човешки клетки и ако получените резултати са много различни, може да пробвате с тестове върху друг животински вид.

След това ще започнете да го давате в нарастващи дози нажи-вотни, докато умрат или изпитат много явни токсични ефекти. Така ще установите максималната поносима доза при различни животински видове (най-често плъх или друг гризач и някакъв негризач, обикновено куче) и ще добиете по-добра представа за въздействията на дозите малко под леталните нива. Съжалявам, ако този пасаж ви звучи жестоко. По мое мнение - в общи линии, ако страданието е сведено до минимум, - е допустимо лекарства да се тестват върху животни, за да се провери дали са безопасни. Вие може да не сте съгласни или пък да сте съгласни, но да предпочитате да не мислите за това.

Ако пациентите ви ще вземат лекарството дългосрочно, особен интерес за вас ще са ефектите, които се появяват, след като животните са го вземали известно време, така че най-често ще наливате животните с него поне един месец. Това е важно, защото когато дойде време да дадете лекарството си за пръв път на хора, няма да може да им го давате по-дълго, отколкото сте го давали на животните.

Ако сте голям кутсузлия, ще има някой страничен ефект, който няма да се получава при животните, но ще се проявява при хората. Такива ефекти не са много разпространени, но се случват все пак - практололът беше бета-блокер, много полезен при различни сърдечно-съдови проблеми, а молекулата му изглежда почти еднаква с тази на пропранолола (който е широко използван и доста безопасен). Най-неочаквано обаче се оказа, че практололът причинява така наречения мултисис-темен окуломукокутанен синдром, който е нещо ужасно. Затова имаме нужда от надеждни данни за всички лекарства, за

да хващаме тези неща навреме.

Както се досещате, всичко това е много времеотнемащо и скъпо, а дори не можете да сте сигурни, че разполагате с безопасно и ефикасно лекарство, след като вече сте стигнали дотук, защото все още не сте го дали на нито един човек. На целия този невероятен фон ми се струва истинско чудо, че някакво лекарство въобще действа, и още по-голямо чудо, че сме разработили безопасни лекарства в епохата преди да се наложи целият този труд и преди изобщо той да стане технически възможен.

Първоначалните изпитвания

И така, стигаме до напрегнатия момент, в който за пръв път давате лекарството си на човек. Обикновено ще имате група здрави доброволци, може би десетина, и те ще вземат лекарството в увеличаващи се дози, в болнична обстановка, докато вие измервате разни неща като например работата на сърцето, каква част от лекарството се наблюдава в кръвта и т.н.

В общия случай ще им дадете лекарството си в доза под една десета от дозата „без нежелани ефекти“ при онези животни, които са били най-чувствителни към него. Ако доброволците ви са добре след една доза, ще я удвоите, а после ще продължите да увеличавате дозите. На този етап се надявате, ако лекарството ви предизвиква странични ефекти, то да е само при по-висока доза, и, разбира се, при много по-висока от онази, при която върши нещо полезно по отношение на набелязаната цел в тялото (представа за ефикасната доза ще сте получили от изследванията си с животни). От всички лекарства, които стигат до тези изпитвания от фаза 1, само 20% продължават, за да бъдат одобрени за продажба.

Понякога - за щастие рядко - на този етап се случват ужасни неща. Помните историята с TGB1412, когато група доброволци били подложени на съвсем нов вид лечение, засягащи сигналните пътища на имунната система, и се озовали в интензивното отделение с гниещи пръсти на ръцете и краката. Това е добър нагледен пример защо не трябва да прилагате лечението си едновременно на няколко доброволци, ако то е много непредсказуемо и от съвсем нов клас.

Повечето нови лекарства са далеч по-традиционни молекули и обикновено единствените неприятни неща, които причиняват, са гадене, замаяност, главоболие и пр. Добре би било няколко от участниците в теста да получат мнимо хапче без лекарство в него, за да се опитате да разберете дали въпросните ефекти наистина се дължат на лекарството или просто са

резултат от страха.

На този етап може би си мислите: кой ли безразсъден маниак предоставя своето едничко тяло за подобни експерименти? Склонен съм да се съглася с вас. В науката, разбира се, съществува дълга и благородна традиция на експерименти върху самия себе си (в кръга на куриоза, имам един приятел, на който му писна да храни комарите си по сложния начин и започна да пъха ръката си в кутията им, захранвайки докторската си дисертация със собствената си кръв). Но рисковете може да изглеждат по-разбираеми, ако експериментът си е ваш собствен. Дали участниците в първоначалните изпитвания върху хора не са водени от сляпата си вяра в науката и

законодателството?

До 80-те години в САЩ тези проучвания често са се правели върху затворници. Би могло да се каже, че оттогава насам това откровено насилие е било по-скоро смекчено, отколкото напълно премахнато. Днес ролята на опитно зайче в клинич-но изпитване е източник на лесни пари за здрави млади хора без много други възможности - понякога студенти, понякога безработни, а понякога и по-зле. Води се неспирен дебат дали подобни хора могат да дадат значимо съгласие, след като имат остра нужда от пари и са изправени пред сериозни финансови стимули.87 Това поражда напрежение: заплащането на участниците би трябвало да е ниско, за да намали „неуместния стимул“ за рисковани или унижаващи преживявания, което по принцип изглежда добър предпазен механизъм; но като се има предвид как живеят много от участниците в изпитвания от фаза 1, ми се ще те да бяха по-добре заплатени. През 1996 г. се разкри, че „Ели Лили“ набира бездомни алкохолици от местния приют.8,4 Директорът на клиничната фармакология на „Лили“ заяви: „Тези хора искат да помогнат на обществото.

Това е краен пример. Но дори и в най-добрия случай доброволците произхождат от по-малко заможните групи в обществото, а това създава едно положение, при което лекарствата, които всички ние вземаме, се изпитват — казано без заобикалки - върху бедните. В САЩ това значи хора без медицинска застраховка, което пък повдига друг интересен въпрос: според Декларацията от Хелзинки, етичния кодекс, който определя рамките на съвременната медицинска дейност, едно изследване е оправдано, ако популацията, от която произхождат привлечените участници, ще се облагодетелства от резултатите. Тук става дума за това, че едно ново лекарство против СПИН не бива да се изпитва примерно върху хора в Африка, които изобщо не биха могли да си позволят да си го купят. Само че незастрахованите безработни в САЩ също нямат достъп до скъпите медицински лечения, така че не е сигурно, че те биха могли да се облагодетелстват от това изследване. Отгоре на всичко повечето агенции не предлагат безплатно лечение на пострадалите участници, а никоя не им дава компенсации за страданията или пропуснатите надници.

Това е един странен сенчест свят, изнесен на светло за академичната общност от Карл Елиът, етик, и Роберто Аба-до, антрополог, който живял известно време сред участници в изпитвания от фаза 1 заради докторската си дисертация. Фармацевтичната промишленост нарича тези участници с оксиморона „платени доброволци“, като цари всеобщата преструвка, че на тях не им се плаща за работата им, а просто получават компенсации за времето и пътните разноски. Самите участници не си правят подобни илюзии.

Заплащането обикновено е около 200 до 400 долара на ден, проучванията може да продължат със седмици или повече, а доброволците често вземат участие в няколко проучвания годишно. Парите са централен момент в този процес, а плащането в повечето случаи става накрая, така че получавате пълната сума само ако сте завършили изпитването, освен ако не успеете да докажете, че отказът ви се дължи на тежки странични ефекти. Участниците обикновено нямат много икономически алтернативи, особено в САЩ, и често се оказват изправени пред дълги и непонятни формуляри за съгласие, в които човек трудно може да се ориентира и да ги разбере.

Ако сте „опитно морско свинче“ на пълно работно време, можете да печелите повече от минималната надница и мнозина го правят - всъщност за много от тях това е работа, но тя не е законово регулирана, както би била всяка друга работа. Това може би се дължи на факта, че се чувстваме неудобно да разглеждаме този източник на доходи като професия и така възникват нови проблеми. Участниците нямат желание да се оплакват от лошите условия, защото не искат да пропуснат евентуални бъдещи проучвания, и не се обръщат към адвокати по същата причина. Може да не са склонни да се откажат от изпитванията, които са неприятни или болезнени, от страх да не изгубят дохода си. Един участник нарича това „икономика на тихото мъчение“: „Плаща ти се не за да работиш нещо... плаща ти се, за да търпиш.“

Ако наистина искате да се поровите в този сенчест свят, препоръчвам ви едно малко фотокопирано списание, наречено „Опитно свинче нула“ („Guinea Pig Zero“). За всеки, който си представя медицинските изследвания като упражнение в бели престилки, с безупречни протоколи, провеждано в чисти сгради от стъкло и метал, това е грубо пробуждане.

Дрогите удряха пичовете повече от мацките. Ефедринът не е толкова зле, той е нещо като... легален спийд. После ни качиха дозата и нещата се изкофтиха. Тогава вече мъжете се натръш-каха... Ние, жените, сигурно бяхме по-издръжливи. На номер

2 му беше лошо, затова скри хапчетата под кревата си, като ни даваха дозата. Координаторът провери дори в устата му и пак не го хвана... ама после на номер 2 му стана два пъти по-зле след следващата доза - и не можеше повече да се преструва до края на изследването.911

„Опитно свинче нула“ публикува разследвания на смъртни случаи, станали по време на изпитвания от фаза 1, предлага съвети за участниците и дълги смислени размисли за историята на използването на хора като опитни свинчета (или както го наричат самите участници - „нашата кървава, пиклива работа“). Илюстрациите показват гризачи по гръб с термометри в ануса или бодро предлагащи корема си на скалпелите. Това не са празни заяждания, нито съвет как да бъде разбита системата. Доброволците са си направили „бележници на изследователските центрове“, обсъждало се е създаването на профсъюз: „Съществува необходимост да бъде установен набор от стандартни очаквания в един независимо контролиран форум, ориентиран към опитните свинчета, така че ние, доброволците, да можем да слагаме някакви спирачки на немарливите центрове по начин, който не ни навлича беди.“

Тези бележници били информативни, прочувствени и забавни, но както може да се очаква, те не били приветствани от фармацевтичния бранш. Когато три от тях се появили в списание „Харпърс“, това довело до заплашване със съдебни дела за клевета и до извинения. По същия начин след новинарската история в „Блумбърг“ през 2005 г. - когато над десетина лекари, държавни служители и учени заявиха, че фармацевтичният бранш не е защитил адекватно участниците - трима нелегални имигранти от Латинска Америка казаха, че са били заплашвани с депортация от клиниката, по повод на която бяха изразили тревога.

Разбира се, не можем да разчитаме единствено на алтру-изма, за да осигурим хора за тези изследвания. А дори и там, където в исторически план алтруизмът ги е осигурявал, това е ставало при екстремни или особени обстоятелства. Преди затворниците например, лекарствата са били изпитвани върху мобилизирани, отказващи да воюват по лично убеждение, които са носели въшливо бельо, за да се заразят с тиф, и са участвали в „Голямото експериментално гладуване“, за да помогнат на лекарите на Съюзниците да разберат как да третираме изнемощелите жертви от концлагерите (някои от участниците в гладуването са се самоосакатявали жестоко).91

Въпросът е не само дали не изпитваме неудобство заради стимулите и законите, но и дали цялата тази информация е нова за нас, или просто е била заметена под килима. Вие може да си въобразявате, че всички проучвания се извършват в университети, и допреди двайсет години щяхте да сте прави. Напоследък обаче, и то много бързо, почти цялата изследователска дейност започна да се аутсорсва, често пъти далеч от университетите, към малки частни организации за клинични изследвания, които работят като подизпълнители за фармацевтичните компании и провеждат изпитванията си по цял свят. Тези организации са атомизирани и разпръснати, но те все още продължават да бъдат следени от структурите, създадени да се занимават по-скоро с етичните и процедурните проблеми на проучванията, правени от големи институции, а не толкова от малки фирми. В САЩ по-специално можете да обикаляте за одобрение по институционалните надзорни съвети, така че ако една комисия по етика ви откаже, просто

отивате при друга.

Това са интересни краища на медицината, а изпитванията

от фаза 2 и 3 също се аутсорсват. Първо обаче трябва да разберем в какво се състоят те.

Фаза 2 и 3

И тлкл, установили сте, че вашето лекарство в общи линии е безопасно, с помощта на неколцина здрави хора, наричани от популярната практика „доброволци“. Сега ще трябва да го дадете на пациенти, страдащи от заболяването, което се каните да лекувате, за да се опитате да разберете дали действа или не.

Това се прави с изпитванията от „фаза 2“ и „фаза 3 , преди лекарството да бъде пуснато на пазара. Границата межд) фази 2 и 3 е разтеглива, но най-общо казано, във фаза 2 давате лекарството си на няколкостотин пациенти и се опитвате да съберете информация за краткосрочните последици, страничните ефекти и дозировката. Това ще е първият път, при който ще видите дали вашето лекарство за кръвно наистина сваля кръвното на хора с високо кръвно, а може да е и първият път, при който ще научите някои много обичайни странични ефекти.

При проучванията от фаза 3 давате лекарството си на по-голяма група пациенти, обикновено някъде между 300 и 2000 души, отново изучавайки последиците, страничните ефекти и дозировката. Същественото е, че всички изпитвания от фаза

3 са рандомизирани контролирани изпитвания, сравняващи вашето ново лечение с нещо друго. (Всички тези изпитвания преди достигането до пазара, както ще забележите, се правят със сравнително малък брой хора, което значи, че по-редките странични ефекти най-вероятно няма да бъдат забелязани. Ще се върна на това по-нататък.)

Тук отново може би се питате: кои с<1 тези пациенти и откъде се вземат те? Ясно е, че участниците в изпитвания не са представителни за всички пациенти по редица причини. Първо, трябва да си дадем сметка какво кара някого да вземе участие в изпитване. Би било чудесно да си представяме, че всички ние осъзнаваме обществената значимост на проучването, би било чудесно да си представяме и че всички проучвания имат обществена значимост. За съжаление, провеждат се много изпитвания на лекарства, които са просто подражания на продуктите на други компании и следователно са нововъведение, създадено по-скоро да носи пари на фармацевтичната компания, отколкото някакъв значим напредък за пациентите. За участниците е трудно да съобразят дали изпитването, което им се предлага, наистина се занимава с важен клиничен въпрос, така че донякъде можем да разберем неохотата на хората да вземат участие. Но тъй или иначе, здравите пациенти от развития свят масово проявяват все по-малко желание да участват в изпитвания, а това повдига интересни въпроси -както морални, така и практически.

В САЩ, където много милиони хора не са в състояние да платят за здравни грижи, клиничните изпитвания често се

рекламират като начин за достъп до безплатни лекарски прегледи, скенери, кръвни изследвания и лечение. Едно проучване сравнило осигурителния статус на хората, които се били съгласили да участват в клинично изпитване, със статуса на онези, които отказали;92 участниците са разнородна популация и все пак онези, които се съгласили да участват, било седем пъти по-вероятно да нямат здравна застраховка. Друго проучване разгледало стратегиите за подобряване на целенасоченото набиране на участници сред латинонаселението - група с по-ниски надници и по-лошо здравеопазване от средното: 96% се съгласили да участват, един доста по-висок процент, отколкото е нормално да се очаква.

Тези резултати повтарят онова, което видяхме при изпитванията от фаза 1, където само най-бедните се предла1аха за изследвания. Това повдига същия морален въпрос - очаква се участниците в изпитването да произхождат от същата популация хора, които реалистично могат да се облагодетелстват от отговорите, получени при изпитването. Ако участниците нямат застраховка, а лекарствата са достъпни само за застрахованите, то очевидно случаят не е такъв.

Но селективното подбиране на бедни хора за изпитванията в САЩ е дреболия в сравнение с друго ново развитие на нещата, за което много пациенти - а и много лекари и учени

— са в пълно неведение. Изпитванията на лекарства все повече се изнасят по цял свят, за да се провеждат в страни с по-слабо законодателство, по-слабо здравеопазване, различни медицински проблеми и — в някои случаи — напълно различно

население.

ДИО“ И ИЗПИТВАНИЯТА по цял свят

Договорните изследователски организации, или още клинични изследователски организации, са съвсем ново явление. Преди тридесет години те почти не са съществували - днес са стотици, с глобален приход 20 милиарда долара през 2010 г., представляващ около една трета от всички фармацевтични разходи за изследвания и разработки.94 Тези организации провеждат повечето клинични изпитвания от името на фармацевтичната промишленост, а през 2008 г. ДИО са провели над 9000 изпитвания с над два милиона участници в 115 страни по света.

Тази комерсиализация на изследователските изпитвания повдига няколко нови проблема. Първо, както вече видяхме, компаниите често оказват натиск върху учени, които финансират, като ги възпират да публикуват неблагоприятните резултати и ги подтикват да украсяват методите и заключенията от работата си. Когато учените се опълчват срещу този натиск, заплахите се превръщат в мрачна реалност. Кой служител или мениджър на ДИО би се изправил срещу компанията, която директно плаща сметките, когато целият персонал знае, че надеждата на ДИО за работа в бъдеще зависи от отношението й към всеки взискателен клиент?

Интересно е да се отбележи също, че засилващата се комерсиализация на изследванията е отблъснала много редови клиницисти от изпитванията, дори и когато тези изпитвания идват от по-независимия край на спектъра. Трима британски учени писаха неотдавна за затрудненията си да привлекат лекари да им съдействат при набирането на пациенти за едно проучване, поръчано от европейския регулаторен орган по лекарствата, но платено от „Пфайзер": „Учени написаха протоколите, сътрудниците са учени, а данните от проучването се притежават от организационни съвети (в които промишлеността няма думата), които контролират анализите и публикациите. Спонсорът е един университет. Финансирането е от промишлеността, която няма роля в провеждането на проучването, събирането на данните и тяхната интерпретация."1'1 Британските лекари и местните здравни каси разглеждали това проучване като комерсиално и нямали желание да предоставят пациентите си. И не са единствените. Датският медицински съвет разглежда този вид проучвания като комерсиални, което означава, че всяко лечебно заведение или кабинет трябва да обяви интереса си, което още повече намалява участието. В САЩ междувременно използването на частните лекари за провеждането на изпитвания се е разраснало ней-моверно, като стимулите за най-предприемчивите медици наближават 1 милион долара годишно.чь

За да добиете представа за комерсиалната действителност в света на ДИО, можете да погледнете начина, по който се представят тези услуги, когато се рекламират пред фармацевтичните компании, и да видите колко далече е тази действителност от нуждите на пациентите и от какъвто и да било дух на неутрално проучване. „Куинтайлс“, най-голямата компания, предлага помощ на своите клиенти от промишления бранш, „за да установят, промотират и докажат по-добре ценността на определено лекарство пред ключовите акционери“.97 „Изразходвали сте стотици милиони долари и години, за да преведете продукта си през процеса на лекарствена разработка - казва тя. - Сега сте изправени пред разнообразни възможности - и евентуално още изисквания - да докажете безопасността и ефикасността му сред по-големи популации. Има и случаи на споразумения между договорни изследователски организации и фармацевтични компании за споделяне на риска при лош резултат, което увеличава още повече вероятността от конфликт на интереси.

Това не са някакви еднозначни улики от местопрестъплението. Асамо илюстрация за баналната комерсиална действителност на онова, което вършат тези компании: те откриват разни неща, разбира се, но главната им цел е да направят така, че лекарството на компанията да изглежда толкова добре, че регулаторните органи, лекарите и пациентите да го преглътнат. Това не е идеално положение в науката. Не е и измама.

Просто не е идеално.

Би било погрешно да се мисли, че този обрат в културата е бил тласкан от надеждата, че ДИО ще произведат по-благоприятни резултати от другите варианти. ДИО са привлекателни, защото са бързи, ефективни, фокусирани и евтини. А те са особено евтини, защото, подобно на много други производства, и те изнасят работата си в по-бедни страни. Както обясни бившият главен мениджър на ГСК в едно неотдавнашно интервю, провеждането на изпитване във Великобритания струва 30 000 лири на пациент, докато една ДИО може да го направи в Румъния за 3000 лири на пациент.98 Затова и ГСК се стреми да изнесе половината от всичките си изпитвания в страни с ниски разходи и това е част от една световна тенденция.

В миналото само 15% от клиничните изпитвания са били провеждани извън САЩ. Сега са над половината. Средното увеличение на броя на изпитванията в Индия е 20% годишно, в Китай - 47%, в Аржентина - 27% и т.н., просто защото те са подобри в привличането на ДИО фирмите с по-ниските си разходи. В същото време изпитванията в САЩ намаляват с 6% годишно (а във Великобритания - с 10% годишно).44 В резултат на тези тенденции много изпитвания сега се провеждат в развиващите се страни, където законодателният надзор е по-слаб, както и обичайният стандарт на клинични грижи. Това повдига огромен брой въпроси относно чистотата на данните, приложимостта на резултатите към популациите в развития свят и етиката - все въпроси, с които регулаторните органи по света се борят в момента.

Има сведения за много случаи на лоши практики по отношение на данните от изпитвания в по-бедните страни и е ясно, че стимулите за нагласяване на резултатите са по-силни в една страна, в която клиничното изпитване плаща на участниците си далеч повече, отколкото биха могли да предложат местните надници. Съществуват трудности и със законовите изисквания, обхващащи две държави и два езика, както и проблеми с превода на пациентските сведения, особено при неочакваните странични ефекти. Мониторинговите посещения на място може да са с разнородно качество, а страните се различават в нивото на корупция, обичайна за обществения живот. Може да е налице и по-слаба местна запознатост с административните изисквания относно чистотата на данните (което е ябълката на раздора между промишления бранш и регулаторните органи в развития свят).100

Това са, да бъдем наясно, само загатвания за проблемите с данните. Имало е случаи, при които изпитвания от развиващите се страни дават положителни резултати, докато проведените другаде не показват полза, но доколкото ми е известно, засега почти няма проведени количествени проучвания, сравняващи резултатите от изпитванията в по-бедните страни с онези в САЩ и Западна Европа. Това означава, че не можем да си извадим сигурни заключения относно чистотата на данните; означава също - бих подсказал, - че това е и открито поле за публикувани с висок тираж проучвания от страна на всеки, който чете настоящата книга. Пречка за подобно изследване обаче би бил достъпът до най-основна информация. Един обзор на статии от водещи медицински списания, докладващи многоцентрови изпитвания, открил, че под 5% от тях давали някаква информация за участниците, набрани във всяка отделна държава.101

Съществува и въпросът със селективното публикуване, при което изчезват цели изпитвания. В предишната глава видяхме как неблагоприятните данни могат да се окажат безследно изчезнали. Европейски и американски изследователи със солидни академични позиции са имали затруднения да опазят правото си на публикуване, като понякога са влизали в остри стълкновения с фармацевтичните компании. Трудно е да си представим, че подобни проблеми не биха се изострили в условията на една развиваща се страна, където комерсиалните изследвания са донесли безпрецедентни инвестиции за хора, институции и общности. Това е особено голям проблем, защото регистрите на изпитвания, в които трябва да бъдат внесени протоколите, преди още изпитването да започне, често са слабо контролирани по цял свят; а изпитванията от развиващия се свят - или просто данните от нови места - могат да привлекат вниманието на международната общност едва след като бъдат завършени.

Има обаче и един по-интересен проблем при провеждането на изпитвания в такива разнородни популации: хората, както и медицината, не са едни и същи по цял свят. Известно е — ще научим повече за това по-нататък, - че изпитванията по принцип се провеждат с много непредставителни „идеални* пациенти, които често са по-малко болни от пациентите в реалния свят и вземат по-малко други лекарства. В изпитванията, проведени в развиващи се страни, тези проблеми може да се изострят още повече. Един типичен пациент в Берлин или Сиатъл с високо кръвно налягане може да е вземал няколко лекарства в продължение на няколко години. И така, вие може да съберете данни за ползите от някое ново лекарство за кръвно в Румъния или

Индия, където пациентите може да не вземат никакви други медикаменти, защото достъпът до смятаното за обичайно на Запад медицинско лечение там може да не е толкова разпространен. Дали тези резултати наистина са преносими или приложими към американските пациенти с всичките им таблетки?

Освен разликата в установената лечебна практика, ще е налице и различен социален контекст. Дали пациентите с диагноза депресия в Китай са наистина еднакви с пациентите с диагноза депресия в Калифорния? А съществуват и генетични различия. Може да знаете от почерпките с приятели, че метаболизмът на много хора от Изтока преработва дрогите, най-вече алкохола, по-различно от този на западняците - ако едно лекарство няма особени странични ефекти при конкретна доза в Ботсуана, можете ли наистина да се осланяте на тези данни за пациентите си в Токио?102

Има и други културни съображения. Изпитванията не са еднопосочен път - те са и начин да се създават нови пазари в страни като Бразилия, да речем, като се премоделират нормите на клиничната практика и се променят очакванията на пациентите. Понякога това може да е за добро, но изпитванията може да породят и очаквания за лекарства, които не могат да бъдат осигурени. Дори могат, изкривявайки местните трудови пазари, да изтеглят добри лекари от клиничната работа в техните собствени страни и да ги преориентират към изследователски занимания (точно както Европа взема скъпо обучени лекари и медицински сестри от развиващите се страни посредством емиграцията).

На първо място обаче тези изпитвания повдигат огромни проблеми относно морала на изследването и значимото информирано съгласие.103 Стимулите, предлагани на участниците в развиващите се страни, могат да нахвърлят средната годишна заплата. Някои страни имат култура от типа „докторът знае най-добре“, при която пациентите ще са по-склонни да приемат необичайни или експериментални лечения просто защото им ги е предложил техният лекар (лекар със значителен личен финансов интерес, трябва да отбележим, тъй като му се плаща за всеки привлечен пациент). Обстоятелствата и рисковете - че лекарството е ново, че може всъщност да вземат залъгващо плацебо хапче - може да не са ясно обяснени на пациентите. Информираното съгласие може да не е надлежно контролирано. Надзорът на етичните стандарти също може да варира: в едно проучване сред изследователи в развиващите се страни половината от тях казали, че изследването им изобщо не е било преглеждано от институционален надзорен съвет.104 Един обзор на китайски публикации на изпитвания установил, че едва 11% от тях споменават одобрения от етични комисии, а само 18% обсъждат информираното съгласие.111 ’ Това е много по-различен етичен контекст на изследванията в сравнение с този в Европа или САЩ. И макар международните регулаторни органи да се опитват да не изостават, все още не е ясно дали предприетите от тях стъпки ще имат успех.106 Нещо повече, надзорът е особено проблематичен, тъй като тези изпитвания често се използват за подпомагане на маркетинговите цели на дадено лекарство, след като то е излязло на пазара, и не влизат в пакета документи, представяни за одобрение пред регулаторните органи, което ще рече, че те по-трудно се поддават на западен регулаторен контрол.

Изпитванията на ДИО, изнесени в развиващия се свят, повдигат отново и проблема за справедливостта, който вече срещнахме при обсъждането на изпитванията от фаза 1: хората, които вземат участие в изпитванията, би трябвало да произхождат от популацията, която би могла основателно да очаква да се облагодетелства от резултатите им. В няколко изобличителни случая, най-вече от Африка, ситуацията съвсем очевидно не е такава. В отделни случаи — потресаващо -наличното ефикасно лечение е било спряно като част от усилията на компанията да проведе изпитването си.

Най-прословута е историята с проучването на антибиотика „Трован“, проведено от „Пфайзер“ в Кано, Нигерия, по време на епидемия от менингит. Експерименталният нов антибиотик е бил сравняван в рандомизирано проучване с ниска доза от конкурентен антибиотик, за който се е знаело, че е ефикасен. Единадесет деца починали, приблизително поравно от всяка група. Участниците явно не са били информирани за експерименталния характер на леченията; нещо повече, не са били информирани, че лечение, за което се знае, че е ефикасно, е било предоставяно - незабавно - от „Лекари без граници“ в съседство в същата сграда.

„Пфайзер“ изтъкнал в съда - с успех, - че няма международен закон, който да изисква информирано съгласие за изпитване на експериментални лекарства в Африка, така че случаите, свързани с изпитването, трябвало да се разглеждат само от съда в Нигерия. Смразяващо е да се чуе компания да твърди подобно нещо за изпитванията на експериментално лекарство и то рикошира обратно през 2006 г., когато ниге-рийското Министерство на здравеопазването публикува доклада си за процеса. В него се казваше, че „Пфайзер“ е нарушил нигерийските закони, Конвенцията на ООН за правата на детето и Декларацията от Хелзинки.

Всичко това се е случило през 1996 г. и е дало повод за романа на Джон льо Каре „Вечният градинар“. Може да смятате, че 1996 г. е много отдавна, но фактите в подобни случаи винаги излизат със закъснение, а при спорове или обжалвания истината може да се движи много бавно. Всъщност „Пфайзер“ уреди въпроса извън съда чак през 2009 г., а няколко смущаващи нови елемента от явно продължаващата сага се появиха в дипломатическите грами на „Уикилийкс“, изнесени публично през 2010 г.107 Една американска дипломатическа грама описва среща през април 2009 г. между местния мениджър на „Пфайзер“ и американски държавни служители в американското посолство в Абу-джа, където между другото се обсъжда компрометирането на един нигерийски държавен служител, свързан с обжалването.

Според [местния мениджър на „Пфайзер“] „Пфайзер“ били наели детективи да разкрият корупционните връзки на главния федерален прокурор Майкъл Аондоакаа, за да го разобличат и да окажат натиск върху него да прекрати съдебните дела. Той каза, че детективите на „Пфайзер“ подавали тази информация на местните медии. Поредица компрометиращи статии с подробности за „предполагаемите“ корупционни връзки на Аондоакаа били публикувани през февруари и март. Лигери твърдеше, че „Пфайзер' имали много по-компрометираща информация за Аондоакаа и че

близките приятели на Аондоакаа го притискали да прекрати про-

108

цеса от страх пред по-нататъшни негативни статии.

„Пфайзер“ отрича каквито и да било свои нарушения в процесите около „Трован“ и твърди, че изявленията в грама-та са фалшиви.109 Споразумението му за 75 милиона долара бе обвързано с клауза за поверителност.

Тези въпроси са смущаващи сами по себе си, но те трябва да бъдат видени в по-широкия контекст на изпитванията, провеждани в развиващия се свят, на лекарства, които не са достъпни за нормална клинична употреба в тези страни. Това е класическа дилема за есе по етика, която обаче се случва в истинския живот: представете си, че сте в страна, където хората не могат да си позволят съвременните лекарства против СПИН. Оправдано ли е да се провежда изпитване на скъпо ново лекарство против СПИН при тези обстоятелства? Дори ако е широко доказано, че то е безопасно? Ами ако контролната група в изпитването ви получава само залъгващи плацебо хапчета, тоест по същество нищо? В САЩ нито един пациент не би получавал залъгващи захарни хапчета за СПИН. Във въпросна-та африканска страна може би „нищо“ е обичайното лечение.

Това е една много мътна и смущаваща област, оплетена в сложни законови рамки, които започват да се променят в обезпокоителна посока. През 2009 г. трима изследователи писаха в „Лансет“, привличайки внимание към една много забележима промяна.110 Години наред, обясняваха те, АХА е настоявала, когато една компания кандидатства за пазарно разрешение за лекарство в САЩ, всички чуждестранни изпитвания, представяни като доказателства, да покажат, че са спазвали Декларацията от Хелзинки.111 През 2008 г. това изискване било променено, но само за чуждестранните изпитвания и АХА се преориентирала към Правилата за добра клинична практика (ДКП) на Международната конференция по хармонизация (МКХ). не са ужасни, но са гласувани само от представителите на ЕС, САЩ и Япония. Освен това те са съсредоточени повече върху процедурите, докато Хелзинки изразява ясно морални принципи. Най-тревожни обаче са различията в подробностите, като се вземе под внимание, че ДКП сега е основната етична регулация относно изпитванията в развиващия се свят.

Хелзинки казва, че изследването трябва да служи на здравните потребности на популациите, сред които се провежда.

ДКП не казва такова нещо. Хелзинки обсъжда моралната необходимост от достъп до лечение, след като изпитването е завършено. ДКП не го прави. Хелзинки ограничава употребата на залъгващи плацебо захарни хапчета в изпитванията, при които съществува ефикасно лечение. ДКП не го прави. Хелзинки, между другото, насърчава изследователите да разкриват финансирането и спонсорите си, да обявяват публично организацията на проучването, да публикуват отрицателните резултати и да ги докладват прецизно. ДКП не го прави. Така че това не е успокояваща законова промяна, особено по отношение на изпитванията, провеждани извън САЩ, и то точно през 2008 г., по времето, когато проучванията се изнасяха извън САЩ и ЕС с много бързи темпове.

Струва си да се отбележи и че фармацевтичната промишленост се пазари безмилостно с развиващите се страни за Цената на лекарствата. Както и всичко друго, което обсъждаме, за това може да се напише цяла отделна книга, но тук ще приведа само една показателна история. През 2007 г. Тайланд се опита да се противопостави на фармацевтичната компания „Абът във връзка с лекарството „Калетра“. В Тайланд има над половин милион души, живеещи с ХИВ (много от тях могат да „благодарят“ за него на западните секс туристи), а 120 000 души имат СПИН. Страната може да си позволи лекарства от първа линия, но много от тях стават неефикасни с времето поради придобита резис-тентност. „Абът“ вземал по 2200 долара годишно за „Калетра в Тайланд, което било - ама че грозно съвпадение - приблизително равно на брутния вътрешен продукт на глава от населението.

Ние предоставяме на фармацевтичните компании изключителните права да произвеждат медикаментите, които са открили, за ограничен период от време - обикновено около 18 години, - за да стимулираме нововъведенията. Не е много вероятно приходите от продажба на лекарства в по-бедните страни да насърчат осезаемо откриването на нови медикаменти (това личи ясно от факта, че много заболявания, срещани главно в развиващите се страни, са пренебрегвани от фармацевтичната промишленост). По тази причина има различни международни договори, като например Декларацията от Доха от 2001 г., според която една държава може да обяви извънредно положение по отношение на общественото здравеопазване и да започне да произвежда или купува копия на патентовано лекарство. Едно паметно приложение на тези „принудителни лицензи“ бяха действията на американското правителство, което след атаките от 11 септември настояваше, че трябва да има правото да закупи големи количества евтин ципрофлок-сацин за лечение на антракс, когато имаше опасения, че спори са били изпратени от терористи на различни политици.

И така, през януари 2007 г. тайландското правителство обяви, че ще копира лекарството на „Абът“ само за бедните в страната, за да спасява живота на хората. Отговорът на „Абът“ беше интересен: той си отмъсти, като изтегли напълно от тайландския пазар новия си устойчив на горещини вариант на „Калетра“, както и още шест други нови лекарства отгоре на всичко, а след това обяви, че няма да върне тези лекарства на тайландския пазар, докато правителството не обещае да не използва повече „принудителния лиценз“ за лекарствата му. Трудно е да се измисли нещо по-разминаващо се с Декларацията от Доха. Ако имате нужда от още морален контекст, по преценки на Световната здравна организация половината от заразяванията с ХИВ в Тайланд се дължат на контакта между секс работници и техните клиенти. Говори се, че в тайландската секс търговия работят два милиона жени и 800 000 деца под 18-годишна възраст, като мн- ого от тях обслужват мъже от Запада някои от които може и да познавате лично.

И така, това са фазите 1, 2 и 3 на клиничните изпитвания

- както научната им страна, така и, надявам се, малко колорит от реалността зад протоколите, в клиниките и по улиците. Възможно е това вече да ви е попритеснило малко. Историята оттук нататък е проста: регулаторният орган по лекарствата, бил той АХА, ЕАЛ или агенцията на някоя друга държава, разглежда резултатите от тези фази 1, 2 и 3 на изпитванията, преценява дали лекарството е ефикасно и дали страничните ефекти са приемливи, а след това или иска още изпитвания, или казва на компанията да изхвърли лекарството, или го пуска на пазара, за да бъде то предписвано от всеки лекар, който желае. Или поне така е на теория.

В действителност нещата са доста по-заплетени.

3.

Капаните на РЕГУЛАТОРНИТЕ ОРГАНИ

Получаване на одобрение за лекарството ви

След всичкия труд и разходи по откриването на молекула и провеждането на изпитвания все още никой не предписва вашето лекарство - първо трябва да се обърнете към регулаторните органи и да ги убедите да го одобрят за продажба на съответната територия. Както и толкова много друго в медицината, тази област е била опазена от обществен надзор поради сложната природа на процеса, пък и като цяло дори лекарите не са съвсем наясно какво точно вършат регулаторните органи. Само един пример за тази действителност - през 2006 г. проучване на „Ипсос МОРИ“ установи, че 55% от болничните лекари и 37% от личните лекари112 дори не са чували за РАЛЗ, регулаторния орган по лекарствата във Великобритания.11"

По принцип работата на регулаторния орган е проста: на първо място, той одобрява дадено лекарство, след като се е запознал с изпитванията, които доказват, че то действа; следи за безопасността на лекарството, след като бъде пуснато в продажба; известява лекарите за рисковете и опасностите и изтегля от пазара небезопасните и неефикасните медикаменти. За съжаление, както ще видим, регулаторните органи са затънали в проблеми: налице е натиск от страна на фармацевтичната промишленост, натиск от властите, проблеми с финансирането, проблеми с компетентността, конфликти на интереси в собствените им редици и най-лошото, за сетен път, опасната мания за секретност.

Натискът върху регулаторните органи

Социолозите на регулаторното законодателство - има и такива хора - говорят за т.нар. „регулаторна клопка“.114 Това е процесът, при който един държавен регулаторен орган в крайна сметка започва, в ущърб на обществения интерес, да подпомага интересите на промишления бранш, който би трябвало да надзирава. Това може да се случи по ред причини и много от тях са напълно човешки. Ако например се занимавате с техническите въпроси, свързани с одобряването на лекарствата и фармакобдителността, с кого бихте могли да размените някоя дума за работата си? За партньора ви всичко това е объркващо и формалистично; но хората от регулаторния отдел на компанията, с която работите всеки ден - виж, те ви разбират. С тях имате много общи неща. Така че браншовите представители

- дори не непременно самите фармацевтични компании - могат да предложат такива нематериални неща като приятелство

и възможности за общуване.

Така действа регулаторната клопка и тя е била обсъждана надълго и нашироко както в научната литература, така и от онези, които се опитват да повлияят на регулаторните органи. Една обезоръжаващо откровена илюстрация на това как гледат промишлените отрасли на този процес може да се открие в една книга, озаглавена „Регулаторната игра: стратегическа употреба на административния процес“:

Успешното лобиране изисква близък личен контакт между лобистите и държавните служители. Социалните мероприятия са решаващи за тази стратегия. Целта е да се установят дългосрочни лични отношения, надхвърлящи която и да било конкретна тема. За ключовите фигури на агенцията компанията и нейните представители трябва да са „хора“, а не просто функционери на организацията. Служителят от регулаторния

орган, обмислящ някакво решение, трябва да бъде подтикнат да разглежда влиянието му в човешки измерения. Служителите ще са много по-малко склонни да засегнат свои отдавнашни познати, отколкото някакви корпорации. Разбира се, лобирането има и важни тактически елементи... То е най-успешно, когато бъдат идентифицирани водещите експерти в съответната област и те бъдат наети като консултанти или съветници или им се предоставят изследователски стипендии и пр. Тази дейност изисква известна обиграност; тя не трябва да е прекалено очебийна, тъй като самите експерти не трябва да осъзнават, че са изгубили своята обективност и свобода на действие. Най-малкото, програма от подобен вид намалява заплахата водещите експерти да проявят готовност да свидетелстват или да пишат против интересите на фирмите, обект на регулация.11

След това идва свободното движение на персонал между регулаторните органи и фармацевтичните компании, една въртяща се врата, създаваща проблеми, които е много труд-но да бъдат следени и ограничени. Държавните регулаторни органи обикновено не плащат особено добре и след като сте поработили известно време в РАЛЗ, може да започнете да забелязвате, че хората от регулаторните отдели на компаниите, с които работите - същите, с които си общувате, - всичките май карат много по-шикозни коли от вас. Живеят в много по-скъпи квартали, а децата им ходят в много по-добри училища. А по същество те вършат същата работа като вас, само че от другата страна на оградата. Всъщност като човек, познаващ регулаторния орган изотвътре, вие бихте могли да сте много ценен за една фармацевтична компания, особено при положение, че в тази област писаните правила често са словообилни, но мъгляви, а много от тънкостите за това „докъде може да ти се размине“ са на практика устна традиция.

По-нататък това движение на кадри създава следващ проблем: ами ако хората, работещи в регулаторния орган, докато все още заемат поста си там, вече мислят за бъдещето си в фармацевтичната компания? В края на краищата, възмож-но е те да нямат особено желание да вземат решения, които биха отчуждили потенциалния им бъдещ работодател. Това е конфликт на интереси, който е много трудно да се следи и регулира, тъй като към съответния момент не съществува подлежащо на деклариране споразумение; трудно е също така да се предугади кой ще се премести; а няма възможност да се налагат санкции със задна дата. Нещо повече, ако хората, работещи в регулаторния орган, променят поведението си въз основа на някакви смътни идеи за бъдеща работа, това може и да не става с план за конкретно работно място или конкретна размяна на услуги, така че би било трудно да се забележат явни свидетелства за корупция. Целият процес може дори да не е осъзнат, пък и тъй или иначе, всички големи организации са като контейнеровозите - трябва им много време, за да сменят посоката. Може да забележите по-скоро промяна в духа на работещите, както и една бавна, постепенна преориентация на приоритетите и негласните цели на организацията.

Най-нагледният пример за отношението към тези проблеми от страна на Европейската агенция по лекарствата дава самият ръководител на организацията. ЕАЛ регулира фармацевтичната промишленост в цяла Европа и е поела отговорностите на регулаторните органи в отделните страни-членки. През декември 2010 г. Томас Лонгрен се оттегли от поста си на изпълнителен директор на ЕАЛ. На 28-и същия месец той изпрати писмо, с което съобщи на управителния съвет на ЕАЛ, че ще започне работа като частен консултант на фармацевтичната промишленост, и то само след четири дни на 1 януари

2011 г.116

Някои страни и някои сфери си имат ясни закони за такива неща. В САЩ например трябва да изчакате една година, след като сте напуснали Министерството на отбраната, преди да имате право да работите за някой военен доставчик. След десет дена председателят на ЕАЛ отговорил писмено на Лонгрен, като одобрил плановете му. Не наложил никакви понататъшни ограничения, нито поискал информация каква работа смята да върши Лонгрен.118 Лонгрен бил казал в писмото си, че нямало конфликт на интереси и това било достатъчно за

всички заинтересовани.

Интерес за мен тук е не Томас Лонгрен - макар че всички

ние едва ли бихме останали въодушевени от поведението му,

тъй като всички ние, поне в Европа, сме негови бивши работодатели. Тази история е интересна по-скоро с онова, което ни казва за ЕАЛ и нейния небрежен подход към подобен тип проблеми. Човек, който доскоро е контролирал одобрението на нови лекарства, сега съветва компании как да получат одобрение за лекарствата си, давайки четиридневно предизвестие на ЕАЛ относно това си намерение, между Коледа и Нова година, и никой в организацията не вижда проблем в това, въпреки че то е потресаващ конфликт на интереси. Всъщност това не е нещо необичайно: Европейската група за наблюдение на корпорациите неотдавна представи доклад, описващ петнадесет подобни случая на висши европейски чиновници, минали през въртящата се врата между властите и промишлеността.119

Но служителите в регулаторните органи не са единствените хора, при които има конфликт на интереси (идея, която ще разгледам по-подробно в Глава 6). Много от пациентските представители, участващи в комисиите на ЕАЛ, в това число двама души от управителния съвет, идват от организации, щедро финансирани от фармацевтични компании. И това -въпреки правилата на ЕАЛ, постановяващи, че „членовете на Управителния съвет... не трябва да имат финансови или други интереси във фармацевтичната промишленост, които биха могли да повлияят на тяхната безпристрастност“.

Същият проблем съществува и сред научните и медицинските експерти, които съветват агенциите и участват в комисиите им. В САЩ, на съвещание на АХА по въпроса как да се третират спорните обезболяващи средства от типа КОКС-2, като например „Виокс“, десет от тридесет и двама членове на съвета имали някакъв конфликт на интереси и девет от тези десет гласували лекарствата да останат на пазара, за разлика от разделението 60/40 сред останалите членове на комитета. Изследване, което проучило дълга поредица от гласувания в АХА, открило, че експертите проявяват малко по-голяма готовност да гласуват в интерес на дадена компания, ако имат финансова връзка с тази компания.1-0

Историите за конфликти на интереси в АХЛ са безброй, а регулаторните решения са били извъртани в резултат на политически натиск. Не намирам подобни истории за много интересни (макар да се радвам, че други ги документира г), защото те често са по-скоро сапунен сериал, отколкото наука, но все пак е очевидно, че проблем има,11 и при това той не е нов. През 50-те години американският сенатор Естис Кифо-вър провел поредица разследвания на дейността на АХЛ. Той забелязал, че лекарствата често били одобрявани, макар да не носели нови ползи. Редом с много други промени той предложил лекарствата да получават лиценз, но след това да бъдат подлагани на строги последващи проверки за подновяването му, след като вече са на пазара, само че служителите на АХЛму се противопоставили, а медиците там се оплакали надълго и нашироко от влияние на промишления бранш. Едно възмож-но обяснение за тази странна ситуация ни дават плащанията, които били разкрити: началникът на отдела бил получил 287

000 долара от фармацевтичните компании, което е над 2 ми-

122

лиона долара в днешни пари.

Днес в анонимните проучвания сред хора, работещи в регулаторните органи, все още се долавя едно смущаващо усещане за изкривени приоритети, въпреки че влиянието изглежда по-скоро политическо, отколкото финансово. Организацията с фантастичното име „Съюз на загрижените учени“ неотдавна проучила 1000 учени, работещи в АХЛ,

- 61% от тях заявили, че знаят за случаи, при които „Министерството на здравеопазването и социалната политика или политически назначени лица в АХЛ неподобаващо са се намесвали в решенията или действията на АХЛ. Една пега казали, че от тях самите „е било искано, по ненаучни причини, неподобаващо да изключат или променят техническа информация или свои решения в научен документ на АХЛ. Само 47% смятали, че АХЛ „обичайно осигурява пълна и точна информация на обществеността“.12' Ако ви притеснява мисловният тръст, провел проучването, то Министерството на здравеопазването и социалната политика на САЩ било провело подобно проучване две години по-рано - и отново една пета от запитаните казали, че върху тях е бил оказван натиск да одобрят лекарство въпреки резервите им относно ефикасността и безопасността му.1-4

По-нататък идват свидетелствата от самата организация. При изтеглянето на „Виокс“ от пазара от страна на АХЛ бяха взети няколко спорни решения. Впоследствие Дейвид Греъм, заместник-директор по научни и медицински въпроси в Отдела по лекарствена безопасност, казал пред Финансовата комисия към Сената на САЩ: „АХЛ се е превърнала в агент на фармацевтичната промишленост. Присъствал съм на много, много вътрешни заседания и щом някоя компания каже, че няма да направи нещо, АХЛ отстъпва. Начинът, по който се говори за промишлеността, е „нашите колеги от промишле-

и а

ността .

Правени са различни предложения в хода на годините как да се реши проблемът с регулаторните експерти, имащи връзки с промишлеността. Едното, разбира се, е те да бъдат напълно изключени от процеса по вземане на решения, макар че това може да породи нови проблеми, ако се окаже, че е трудно изобщо да се намери някой без такива връзки. Това е така не защото учени са всичките корумпирани или алчни, а по-скоро защото университетските кадри в продължение на две десетилетия бяха енергично насърчавани от правителствата по света да си сътрудничат с промишлеността с вярата, че това ще стимулира нововъведенията и ще намали разходите за обществения сектор. След като сами сме създали това положение, ще е нелепо сега сериозно да се замисляме дали да не отнемем на едни от най-добрите ни учени възможността да ни информират относно ефикасността и безопасността на лекарствата. Въпросът следователно става как бихме могли да следим и ограничаваме конфликтите на интереси, които възникват.

Второто предложение е членството и гласуването в тези комисии да е открито. В това отношение АХЛ е много по-напред пред ЕАЛ, в която членството, гласуването и коментарите са тайни още от самото й начало, като има някои обещания за повече прозрачност, направени през последната година (от вече прочетеното знаете, че не трябва да приемате обещанията на ЕАЛ за чиста монета, а да изчакате и да видите какво ще стане). Тук си струва да се отбележи, макар да не смятам, че това би трябвало да променя нечие мнение относно прозрачността, че има един довод в полза на тайните съвещания с анонимни коментари: хората може да са по-откровени, ако знаят, че говорят неофициално, анонимно. „Не би трябвало да ви го казвам — може да подхвърли някой професор пред хора, на които има доверие, - но всички в Ем Джи Би знаят, че това лекарство е боклук, а най-новото още недокладвано изпитване също изглежда зле.“

Има и други усложнения, които карат регулаторните органи да се чувстват - може би - дезориентирани в това кому дължат преданост. Чак до 2010 г. например ЕАЛбеше под шапката на Дирекцията по предприемачество и промишленост, а не на здравната, което може да ви наведе на обезпокоителната мисъл, че политическият надзор е бил по-загрижен за икономическите ползи от приятелските отношения с една фармацевтична промишленост за 600 милиарда долара, отколкото

125

за интересите на пациентите. -

И в САЩ, и в Европейския съюз регулаторните органи

се издържат почти изцяло от фармацевтичните компании посредством таксите, които се плащат за преодоляването на регулаторните препятствия. Допреди няколко години, когато одобрението се централизира в ЕАЛ, това беше отделен източник на безпокойство в Европа, защото фармацевтичните компании можеха да избират в коя страна да търсят одобрение, и това пораждаше нещо като надпревара. Като цяло този модел на заплащане е създал впечатлението, че клиентът са компаниите и то не само защото те пишат чековете - тази промяна във финансирането беше внесена специално за да скъси времето за одобрение за промишления бранш.

Одобряване на лекарство

И така, какво имат предвид регулаторните органи под „ефикасно“, когато преценяват ползите от едно ново лекарство? Специфичните особености при всяко лекарство често са въпрос на допълнителни преговори, а в тъмното изкуство на сдобиването с одобрение вътрешните познания и устната традиция често са толкова ценни, колкото и познаването на правилата. Така например проучванията показват, че заявките от големи компании, които имат по-голям опит в процеса на узаконяване, минават през одобрението по-бързо, отколкото заявките от малки компании. В общи линии обаче компанията може да очаква да й се наложи да осигури две или три изпитвания с хиляда или повече участници, които да показват, че лекарството действа.

Тук започват фокусите и пушилката. Въпреки че идеята за просто рандомизирано изпитване би трябвало да е съвсем ясна, в действителност в обращение могат да бъдат пуснати всевъзможни изкривявания и извращения в правените сравнения и в отчитаните като успех резултати. Според мен, най-основният практически въпрос, пред който се изправя всеки пациент, е: „Какво действа?“, а отговорът му не е сложен. Пациентите искат да знаят: кое е най-доброто лечение за моята болест?

Единственият начин да се отговори на този въпрос, когато се появи ново лекарство, е да се сравни то с най-доброто съществуващо към момента средство. Не това обаче изискват регулаторните органи от едно лечебно средство, за да го допуснат на пазара. Често пъти, дори и когато вече има налице ефикасни средства, регулаторните органи са доволни, ако компанията просто им покаже, че лекарството й е по-добро от нищо - или по-скоро, по-добро от залъгващо плацебо хапче без медикамент в него, - а промишленият бранш е доволен да прескочи тази ниска летва.

„По-добро от нищо“

Това повдига няколко сериозни проблема, първият от които е морален. Очевидно е нередно да се записват пациенти за изпитване, в което половината от тях ще получат плацебо, ако вече съществува вариант, за който е доказано, че е ефикасен, защото тогава направо лишавате половината си пациенти от лечение на болестта им. Не забравяйте, това не са здрави доброволци, предлагащи телата си за финансово възнаграждение: това са истински пациенти, често със сериозни здравословни проблеми, които се надяват на лечение и се подлагат на известни неудобства (но нищо повече, както се надяват), за да подобрят състоянието на медицинските познания с оглед

на други болни в бъдеще.

Нещо повече, ако пациентите участват в изпитване, което използва плацебо вместо съществуващото в момента ефикасно лечение, те остават двойно измамени. По всяка вероятност изпитването, в което вземат участие, не се опитва да отговори на клинично значим въпрос, свързан с медицинската практика. Защото лекарите и пациентите не се интересуват от това дали едно ново лекарство е по-добро от нищо, освен като въпрос на най-абстрактна и безотносителна наука. Ние се интересуваме от практическия въпрос дали то е по-добро от най-добрия съществуващ понастоящем вариант, а когато се одобрява едно лекарство, очакваме най-малкото да видим изпитвания, които да отговарят на този въпрос.

Не това получаваме обаче. В една статия от 2011 г. се разглеждаха данните, подкрепящи всяко едно от 197-те нови лекарства, одобрени от АХЛ между 2000 и 2010 г., към времето, когато са били одобрени.126 Само 70% разполагаха с данни, с които да докажат, че са по-добри от други лечебни средства (и това след като оставите настрана лекарствата за заболявания, за които още не е имало съществуващо лечение). Цяла една трета не привеждаха данни за сравнение с най-доброто налично към момента лечение, въпреки че това е единственият въпрос, който е от значение за пациентите.

Както видяхме, Декларацията от Хелзинки е доста категорична по въпроса, че пациентите не трябва да бъдат излагани на излишна вреда при изпитванията. Тя взе да втвърдява тона по повод злоупотребата с плацебо в едно допълнение от 2000 г., в което се заявява, че употребата на плацебо е допустимо

само когато:

поради убедителни и научно обосновани методологически причини [плацебото] е необходимо, за да се определи ефикасността или безопасността на дадена интервенция, а пациентите, които ще получат плацебо... няма да бъдат подложени на риск от сериозна или необратима вреда. Трябва да бъдат взети изключителни мерки да не се злоупотребява с тази възможност.

Може да ви е интересно да научите, че това допълнение бележи началото на процеса на дистанциране на АХЛ от Хелзинки като главен източник на регулаторни насоки, особено по отношение на изпитвания, провеждани извън САЩ (както вече говорихме по-горе, в раздела за ДИО).127

Същият упорит проблем с неподходящи обекти на сравнение съществува и в ЕС.128 За да получите лиценз да продавате лекарството си, ЕАЛ не иска от вас да покажете, че то е по-добро от най-доброто съществуващо към момента средство, дори и това средство да е всеобщо използвано - трябва само да покажете, че е по-добро от нищо. Едно проучване от 2007 г. откри, че само половината лекарства, одобрени между 1999 и 2005 г., са били изпитвани в сравнение с други лечебни средства по времето, когато са били допуснати на пазара (и - възмутително! - само една трета от тези изпитвания са били публикувани и публично достъпни за лекарите и пациентите).129

Много изследователи са настоявали този въпрос - „По-добро от какво?“ - да бъде обозначен колкото се може по-оче-бийно, в идеалния случай на листовката, която пациентите получават с опаковката, тъй като това е единствената част от процеса на маркетинг и комуникация, върху която регулаторните органи могат да упражнят ясен, недвусмислен контрол. Една неотдавнашна статия предлагаше прост и разбираем текст: „Макар да е доказано, че това лекарство намалява кръвното налягане по-ефикасно от плацебо, не е доказано то да е по-ефикасно от други лекарства от същия клас.“ Предложението беше пренебрегнато.

Сурогатни показатели

Плацебо контролите не са единственият проблем в изпитванията, използвани за получаване на разрешение за продажба. Често пъти лекарствата са одобрявани, въпреки че не показват никаква полза с оглед на резултатите в реалния свят, като например инфаркти или смърт. Вместо това те са одобрявани, защото са показали полза при „сурогатните показатели“, като например кръвно изследване, което има само слаба или теоретична връзка с реалната болка и смърт, които се опитваме да избегнем.

Това може да се разбере най-добре с един пример. Ста-тините са лекарства, които понижават холестерола, но вие ги вземате не защото искате да промените стойностите на холестерола върху разпечатката с кръвните ви изследвания

- вземате ги, защото искате да намалите риска да получите инфаркт или да умрете. Инфарктът и смъртта са истинските показатели, които ни интересуват тук, а холестеролът е само техен заместител, междинен показател, нещо, за което се надяваме да е свързано с истинския показател, но то може и да няма никаква или да има не особено ясна връзка.

Често има основателна причина да се използва сурогатен показател, не като единствен индикатор, но поне за някои от данните. Докато хората умрат, минава доста време (това един от големите проблеми на изследванията, ако ме извините за тази мисъл), така че ако искате отговора бързо, не можете да ги чакате да получат инфаркт и да умрат. При тези обстоятелства е разумно да се мери някой сурогатен показател, примерно от кръвните изследвания, като междинно положение. Но на някакъв етап пак трябва да направите дългосрочните проследяващи проучвания, за да разберете дали догадката ви за сурогатния показател е била вярна в края на краищата, а съжаление, стимулите за компаниите - които са подчертано най-големите спонсори на изпитвания - са фокусирани все върху краткосрочните печалби, така че лекарството или да излезе на пазара колкото е възможно по-скоро, или резултатите да бъдат получени преди да изтече патентът на лекарството, докато то още им принадлежи.

Това е сериозен проблем за пациентите, защото на ползите при сурогатните показатели често не съответстват ползи в реалния живот. Всъщност историята на медицината е пълна с примери за тъкмо обратното.

Може би най-драматичният и прочут такъв пример е „Изпитване на супресия на сърдечната аритмия“ (CAST), което тествало три антиаритмични лекарства, за да види дали предотвратяват внезапната смърт при пациенти, при които рискът бил по-висок, тъй като имали определен вид абнормен сърдечен ритъм.130 Лекарствата предотвратявали тези абнор-мени ритми, така че всички ги мислели за чудесни - те били одобрени за продажба за превенция на внезапна смърт при пациенти с абнормени ритми, а лекарите ги предписвали с чиста съвест. Когато било проведено съответното изпитване, отчитащо смъртните случаи, всички останали леко сконфузени: лекарствата увеличавали риска от смърт до такава огром-на степен, че се наложило изпитването да бъде прекратено преждевременно. Ние бодро сме давали таблетки, които са убивали хората (изчислено е, че в резултат на това са починали доста над сто хиляди души).

Дори когато не увеличават активно риска да умрете, понякога лекарствата, които успешно предизвикват промяна на сурогатните показатели, просто не променят нищо в реалните показатели, които ни интересуват най-много. Доксазосин е скъпо марково лекарство за кръвно и то сваля много успешно показанията на кръвното ви в лекарския кабинет - почти толкова добре, колкото и хлорталидонът, обикновено старомодно лекарство за кръвно, чийто патент е изтекъл преди много години. В крайна сметка било направено изпитване, сравняващо двете въз основа на показатели от реалния свят, като сърдечната недостатъчност (то било с държавно финансиране, тъй като не било в ничий финансов интерес), и се наложило да бъде спряно по-рано, защото пациентите на доксазосин били много по-зле.131 Производителят на доксазосина, „Пфайзер“, подхванал блестяща маркетингова кампания и в употребата на лекарството почти не настъпила промяна.132 Ще разгледам този тип кампании по-нататък.

Има безброй примери за лекарства, единствените съществуващи данни за които използват сурогатни показатели. Ако

имате диабет, онова, което ви тревожи, е смъртта и ужасните проблеми с краката, бъбреците, очите и т.н. Нивото на кръвната захар и теглото ви безпокоят, защото са удобни ориентири за това дали диабетът ви е под контрол, но те са нищо в сравнение с основния важен въпрос: ще намали ли наистина това лекарство риска да умра? В момента на пазара има всевъзможни нови лекарства за диабет. „Агонистите на рецептора на глюка-гон-подобния пептид-1“ (GLP-1) например са доста въодушевяващи за много лекари. Ако погледнете най-новия систематичен обзор за техните ползи, публикуван през декември 2011 г. (който по случайност имам отворен пред себе си - но това важи за всевъзможни лекарства), ще видите, че те намаляват кръвната захар, намаляват кръвното налягане, намаляват холестерола и всякакви подобни чудесни неща;1” никой обаче не е проверявал дали наистина ще предотвратят смъртта ви, а това е всичко, от което се интересуват хората, които ги вземат.

Същото важи и за страничните ефекти. „Депо-провера“ е сравнително добър контрацептив, но има известни опасения дали не ви прави по-уязвими към фрактури. Изследванията по този въпрос разглеждат по-скоро минералната плътност на костите, отколкото истинските фрактури.134

Когато кандидатствате да одобрят лекарството ви за продажба, регулаторните органи често ви позволяват да приведете като доказателство за ефикасността му само сурогатни показатели. За „ускорено одобрение , за лекарства, които са първи в някакъв нов клас или лекуват заболяване, за което понастоящем няма лечение, може да ви пуснат да минете само с някакъв едва обоснован сурогатен показател, което значи, че няма почти никакви изследвания доколко той наистина е свързан с изходите на заболяването в реалния живот. С оглед на контекста тук си струва да си припомним, че примерите по-горе, при които сме били подведени, са последица от сурогат ни показатели, разглеждани като „добре обосновани . Всичко щеше да е наред, ако пускането в продажба беше само началото на историята, стартов сигнал за предпазливо предписване в контекста на по-обширното проследяване на изходите в реалния живот. За нещастие, както ще видим, нещата изобщо не

стоят така.

Ускорено одобрение

Събирането и оценяването на данни от изпитвания отнема дълго време, а регулаторните органи трябва да намерят баланса между няколко противоположни сили. Лекарите, загрижени за общественото здраве, често държат да се уверят, че данните за някой нов продукт са възможно най-надеждни, отчасти защото много нови лекарства носят само незначителна полза в сравнение с онова, което вече съществува; но също и защото периодът преди одобрението е времето, когато исканията към една фармацевтична компания за убедителни изследвания е най-вероятно да бъдат удовлетворени.

Същевременно фармацевтичните компании биха искали да пуснат лекарството си за продажба колкото се може по-бързо и по-евтино. Това не е само жажда за приходи; това е и страх от пълната загуба на приходи, защото часовникът на патента вече цъка и той може да изтече още преди процесът по одобрение да е започнал. Този силен икономически мотив е внушаван силово на държавните власти, които карат регулаторните органи да одобряват лекарствата бързо и често смятат бързината на одобряване за ключов резултат на регулаторния орган.

Това има обезпокоителни последствия, които може да ви наведат на мисълта, че качеството на данните не е единственият фактор, влияещ на одобрението на едно лекарство. В продължение на много десетилетия например работата на ЛХЛе била оценявана по това колко лекарства успявала да одобри агенцията през всяка календарна година.135 Това е довело до едно явление, известно като „декемврийския ефект“, при което много голям процент от ежегодните одобрения са били приемани на пожар през последните няколко седмици около Коледа. Като представим графично процента дадени през декември одобрения в течение на тридесет години (по-долу, от Carpenter, 2010), можем да видим размера на този ефект, както и да проследим настъпването на една по-агресивна про-про-мишлена ориентация по време на президентството на Роналд Рейгън (1981-1989). Ако одобренията бяха равномерно разпределени през цялата година, бихме очаквали да видим едва по 8% всеки месец - в края на осемдесетте делът на приетите през декември нараснал до над половината и е трудно да се повярва, че просто тогава се е случило да бъдат приключени оценките.

Процент на одобрените нови молекулярни съединения през месец декември за периода 1970-2000 г.

Подобни видове натиск могат да се забележат и в сроковете за одобрение на лекарствата, които са намалели осезаемо по цял свят: в САЩ те са спаднали наполовина от 1993 г. насам, в допълнение към предишни съкращения от по-рано; а във Великобритания са се скъсили още по-рязко, от 154 работни дни през 1989 г. на 44 дни само десетилетие по-късно.

Би било погрешно да мислим, че фармацевтичните компании са единствените, които оказват натиск за бързи одобрения. Пациентите също може да се чувстват лишени от достъп до лекарства, особено ако са отчаяни. Всъщност през 80-те и 90-те години решаващият обществен импулс за по-бързи одобрения идваше от съюза, изграден между фармацевтичните компании и СПИН-активисти като например организацията

ACT UP.

По онова време ХИВ и СПИН се бяха появили изневиделица и млади, дотогава здрави хомосексуални мъже се разболяваха и умираха в потресаващ брой, без да има налично лечение. Не ни интересува, обясняваха те, дали лекарствата, чиято ефикасност в момента се изследва, ще ни убият - искаме ги, защото и без това умираме. Да изгубиш няколко месеца живот, защото все още неодобреното лекарство се е оказало опасно, беше нищо в сравнение с шанса за нормална продължителност на живота. В крайния си вид общността на ХИВ-позитивните беше пример за най-добрата мотивация, караща хората да участват в клинични изпитвания: те са готови да поемат риска с надеждата за откриване на по-добри лечения за тях самите или за други като тях в бъдеще. За постигането на тази цел те блокираха уличното движение на „Уолстрийт“, демонстрираха пред централата на АХЛ в Роквил, Мериланд, и неспирно пледираха за по-бързи одобрения.

В резултат на тази кампания бяха въведени поредица нови закони, които да позволят ускореното одобрение на определени нови лекарства. Това законодателство трябваше да се прилага по отношение на животоспасяващи лекарства, в ситуации, когато няма налично медицинско лечение. За нещастие, след като то е в сила вече повече от десетилетие, става видно, че това не е начинът, по който се прилага.

Мидодрин

След като дадено лекарство веднъж бъде одобрено, голяма рядкост е регулаторният орган да го изтегли от продажба, особено ако единственият проблем е липсата на ефикасност, а не че пациентите умират от страничните ефекти. Когато най-накрая наистина предприеме подобен ход, това обикновено става след феноменално закъснение.

Мидодринът е лекарство, използвано за лечение на „ор-тостатична хипотензия“, рязко спадане на кръвното налягане, причиняващо замайване, когато се изправяте.136 Макар това несъмнено да е неприятно за онези, на които им се случва, и може да съдържа увеличен риск от, да речем, падания при завиване на свят, това състояние по принцип не е нещо, което повечето хора биха сметнали за сериозно или животозастра-шаващо. Освен това степента, до която то е разглеждано като самостоятелен медицински проблем, варира между различ ните страни и култури. Но понеже дотогава нямало лекарства за лечението му, мидодринът успял през 1996 г. да получи одо брение по ускорената програма със слаби доказателства, но с

обещанието за бъдещи проучвания.

По-точно, мидодринът бил одобрен въз основа на три много малки, кратки изпитвания (две от които с времетраене само два дена), при които много от хората, получаващи лекарството, изобщо отпаднали от проучването. Тези изпитвания показали малка полза при сурогатния показател - промените в стойностите на кръвното налягане, когато пациентите се изправяли,

- но никаква полза в показателите от реалния живот, като например виене на свят, качество на живот, падания и т.н. По тази причина когато мидодринът бил одобрен по спешната схема, производителят му „Шайър“ трябвало да обещае да направи още изследвания, след като лекарството бъде вече на пазара.

Година след година така и не се появявали удовлетворителни изпитвания. През август 2010 г., четиринадесет години по-късно, АХЛ обявила, че ако „Шайър“ най-после не покаже някакви убедителни данни, доказващи, че мидодринът облекчава действителните симптоми и ежедневния живот, а не само някакви числа на апарата за кръвно налягане след един ден, тя ще изтегли лекарството от продажба завинаги.13 Това звучи като решителен ход, който би трябвало най-после да доведе до изпълнителност, но резултатът бил точно обратният. На практика компанията казала: „Ами добре.“ Патентът на лекарството бил изтекъл - всеки можел да го произвежда и наистина сега „Шайър“ произвеждал само 1% от продавания мидодрин, докато „Сандоз“, „Апотекс“, „Милън“ и други компании произвеждали останалото. На такъв пренаселен пазар не можели да се изкарат кой знае какви пари от продажбата на това лекарство и определено нямало стимул да се инвестира в изследвания, които само щели да помогнат на другите компании да продават сто пъти повече от същия продукт. Четиринадесет години след първоначалното одобрение на мидодри-на АХЛ открила, че за някои неща понякога може просто да е вече твърде късно.

Това обаче не е краят на историята. Изведнъж се появили цяла армия потребители на мидодрин и пациентски групи със специален интерес, с политици начело си: 100 000 пациенти имали рецепти за това лекарство само през 2009 г. За тях това хапче било животоспасяващо и било единственото налично лекарство за лечение на тяхното заболяване. Ако се забраняло на всички компании да го произвеждат, а лекарството се изтеглело от пазара, това щяло да бъде катастрофа. Фактът, че нито едно изпитване не било доказало някаква конкретна полза, нямал значение - шарлатанските лекове, като хомеопа-тичните например, продължават да си имат ожесточено предана база привърженици, въпреки факта, че хомеопатичните хапчета по дефиниция не съдържат никакви съставки и въпреки че изследванията като цяло показват, че те действат не повече от плацебо.А Тези пациенти на мидодрин не ги интересувало какво били открили изпитванията: те „знаели“, че тяхното лекарство действа, със сигурността на истински вярващи. А сега властите се канели да им го вземат заради някакво си заплетено административно нарушение. Сурогатни какво? Това трябва да е звучало като безсмислена словесна игра от гледна точка на избраната от тях позиция.

АХЛ била принудена да отстъпи и да остави лекарството на пазара. Продължили да се водят мудни преговори за след-пазарни изпитвания, но сега АХЛ нямала много лостове за въздействие върху която и да било компания по отношение на това лекарство. Почти две десетилетия след като мидодринът бил одобрен за пръв път като спешен извънреден случай, фармацевтичните компании все още обещават да направят съответните изпитвания. До 2012 г. тези изпитвания още ги нямаше никакви.

Това е сериозен проблем и той далеч не се ограничава с това конкретно, не особено важно лекарство. Сметната палата е разследващият одитен орган на Конгреса на САЩ. През 2009 г. тя разследва неуспеха на АХЛ да осигури такива следли-

А Ако проявявате интерес към тази тема, тя е разгледана обстойно в предишната ми книга „Псевдонауката“. - Б.а. [Издадена на български от „Изток-Запад“ през 2011 г. - Б.пр.]

цензни проучвания и резултатите й са изобличителни: между 1992 и 2008 г. деветдесет лекарства са получили ускорено одобрение въз основа единствено на сурогатни показатели, като фармацевтичните компании са поели ангажимент да проведат общо 144 изпитвания. През 2009 г. едно от всеки три от тези изпитвания все още не е било проведено.1,s Нито едно лекарство никога не е било изтегляно от продажба, защото производителят не е предоставил изискваните данни от изпитвания.

Британският учен Джон Ейбрахам е сторил повече от всеки друг за хвърлянето на светлина върху традициите и процедурите на регулаторните органи по света. Той е стигнал до извода, че ускореното одобрение е просто част от устойчивата тенденция към дерегулация в полза на промишления бранш. Полезно е да се разгледа поне едно от изследванията на случай, по които той е работил с колежката си Кортни Дейвис, за да се види как се отнасят регулаторните органи по света към най-добрите възможни кандидати за тези спешни

оценки.'”

Гефитиниб (търговско име „Иреса“) е противораково лекарство, произвеждано от „Астра Зенека“ за безнадеждни пациенти, които са пред края си. То е одобрено за недребнокле-тъчен рак на белия дроб, една тежка животозастрашаваща диагноза, одобрено е за приложение като „трета линия на ле чение след като нищо друго не е подействало. Ускореното му одобрение беше подтикнато отчасти от пациентските кампании, също както при СПИН-активистите, които доведоха до въвеждането на ускореното одобрение на първо място. Това е и добро изследване на случай, защото производителят наистина бил провел проследяващите проучвания, което е доста необичайно (това важало едва за 25% от противораковите лекарства, проучени от Ейбрахам).

За стандартно одобрение на някакво лечение за рак на белите дробове трябва да покажете значимо подобрение или в оцеляемостта, или при симптомите. „Отговорът на тумора обаче - смаляването на тумора, виждано при изследване на тялото със скенер, - е доста типичен сурогатен показател при противораковите лекарства, който може да се използва, за да се ускори одобрението; постъпите ли така, после тряЬва да

проведете още изпитвания, за да разберете дали той съответства на ползи, които наистина са от значение за пациентите.

Първоначално „Астра Зенека“ представила данни от едно малко изпитване, показващо 10% смаляване на тумора при вземане на „Иреса“. В АХЛ не останали особено впечатлени, особено при положение, че пациентите от изпитването били необичайни, с по-бавно растящи тумори, отколкото обикновено се наблюдават. Компанията обаче упорствала и започнала много по-големи изпитвания, измерващи ефекта върху оцеляемостта. Тя се надявала да завърши тези проучвания след като лекарството бъде бързо одобрено, но фактически те били завършени преди това. Изпитванията, отчитащи показатели от реалния свят, не показали полза в оцеляемостта. Нещо повече, в противоречие с по-малкото предишно проучване те не установили смаляване на туморите. Един учен от АХЛ обобщава откритото доста недвусмислено: „2000 пациенти, казващи, че „Иреса“ няма ефект, срещу 139 пациенти, казващи, че има незначителен ефект.“

В същото време компанията давала лекарството на 12 000 безнадеждни, умиращи пациенти, нямащи друг избор, в рамките на т.нар. „програма за разширен достъп“. Това е нещо обичайно, когато пациентите не са показали реакция на други медикаменти и са смятани за твърде неподходящи за клинични изпитвания (макар аз да съм на мнение, че изпитванията в идеалния случай трябва да включват всеки, подлежащ на лечение, защото ние тъй или иначе ги провеждаме само за да отговорим на въпроса дали дадено лекарство действа при пациенти от реалния свят). Тези програми могат да струват пари на компаниите, но те пораждат и огромно благоразположение от страна на отчаяните хора, техните семейства и организираните пациентски групи.

В наше време регулаторните органи, подобно на много обществени институции, отдават голямо значение на „обществената ангажираност“ и това е възхитителна цел, ако е прокарвана правилно. Но онова, което виждаме тук, не е пример за добра обществена ангажираност. Големи, добре проведени, безпристрастни проверки на „Иреса“ са показали, че това лекарство не е по-добро от залъгващо захарно хапче без лечебни съставки в него. И въпреки това много умиращи пациенти от програмите за разширен достъп, които са получили лекарството безплатно, са пътували със застъпническите групи, за да дадат убедителни показания пред АХЛ. От тяхна гледна точка това е „чудесно лекарство“, обясняват те, „на светлинни години по-добро от предишното лечение“. То „започна да премахва раковите симптоми за седем дена“ Туморите „изчезнаха на 90% за три месеца“, казва един пациент. Дали това е преувеличение или щастлива случайност, истината е, че безпристрастните проверки не са показали полза. Безнадеждните пациенти обаче не били съгласни и заявили своята теза просто и ясно: „Иреса“ „ще спасява живота на хората“. Това лично свидетелство най-вероятно е съчетало плацебо ефекта и естествените колебания на симптомите, които се случват при всички пациенти. Но явно това не е било от значение.

Когато комисията, натоварена с одобрението на лекарството, провела гласуването си, гласовете били 11 срещу 3 в

полза на лекарството.

Трудно е да се прецени как трябва да се гледа на този процес, тъй като гласуването противоречало не само на данните от сурогатните показатели, но и на данните от много големи изпитвания, които не показвали полза при показателите в реалния живот, нито при оцеляемостта. Но всички ние сме хора и е трудно да отхвърлиш едно лекарство, когато си изправен пред покъртителни свидетелства на живот и смърт. Един учен от АХЛ казал на Джон Ейбрахам по време на неговите проучвания: „[Свидетелствата на пациентите] определено оказват въздействие върху консултативните комисии на АХЛ. „Иреса“ е доказателство за това.“ Няколко от тези пациенти били финансирани от „Астра Зенека“, за да присъстват на заседанието на консултативната комисия. Можем само да се питаме дали хората, които не са били успешно излекувани с „Иреса , са щели да бъдат превозени със самолет през цялата страна, за да разкажат тяхната истина. Може би не. Може би те вече

са били мъртви.

АХЛ би могла да отхвърли мнението на експертната си комисия и това може би щеше да е разумно. Не само че нямало доказателства за полза - имало сведения от Япония за фатал-

на пневмония, свързана с „Иреса“, засягаща 2% от пациентите, една трета от които умирали в рамките на две седмици. АХЛ обаче одобрила лекарството въпреки всичко. „Астра Зенека“ била заставена да проведе по-нататъшно проучване с 1700 пациенти, което отново не открило полза в сравнение с плацебо. „Иреса" останало на пазара. Появило се друго лечение и то вече било ефикасно при лечението от трета линия на недреб-ноклетъчния рак на белия дроб. „Иреса“ останало на пазара.

АХЛ наистина разпратила писмо, предупреждаващо да не се предписва „Иреса" на нови пациенти, но лекарствата, които са в продажба, се използват, често на доста случаен принцип, от лекарите, водещи се от маркетинга, навика, запознатост-та, слуховете и липсата на ясна актуална информация. „Иреса“ продължило да бъде предписвано на нови пациенти. И още е на пазара.

От процентите в проучванията можем да видим, че след-пазарните изпитвания, изисквани от регулаторните органи, често са занемарявани; а цинични лекари нерядко ще ви кажат, че продажбата на неефикасни лекарства е нещо обичайно. Мидодринът и „Иреса“ обаче според мен са два случая, които наистина придават цвят на картината. Ускореното одобрение се използва не за да се пуснат в продажба срочно необходими лекарства за спешно приложение и бърза оценка. Проследяващи проучвания не се правят. Тези програми за ускорено одобрение са димна завеса.

Влиянието върху иновациите

Както видяхме, регулаторните органи по лекарствата не изискват от новите лекарства да са особено добри или да са подобрение на вече съществуващото; дори не изискват от лекарствата да са особено ефикасни. Това има интересни последици върху пазара в по-общ план, защото означава, че стимулите за създаването на нови лекарства, които да подобряват живота на пациентите, не са особено силни. Едно нещо е ясно от всички истории в тази книга: фармацевтичните компании реагират рационално на стимулите и когато тези стимули са неблаготворни, такива са и фармацевтичните компании.

За да изследваме дали новите лекарства са някакъв прогрес в дадена област, ще трябва да проучим всички онези медикаменти, които са били одобрени в рамките на някакъв период. Точно това са направили в една неотдавнашна статия няколко италиански изследователи.140 Те взели всички лекарства, действащи върху централната нервна система, които са били одобрени след като европейският регулаторен орган започна да одобрява лекарствата, и проверили дали те са някаква степен на иновация.

Както сигурно вече предполагате, те открили няколко сериозни проблема с данните, предоставени в подкрепа на кандидатурите на тези лекарства. За всички одобрени лекарства било показано само, че са по-добри от плацебо. От докладите за изпитванията липсвала важна информация - например нямало ясни данни за броя на хората, отпаднали от всяко изпитване, а това е важна информация, тъй като тя помага да се разбере дали лекарството е непоносимо поради страничните си ефекти. По-нататък имало сериозни проблеми с организацията на изпитванията. Мнозинството от тях (75 от 83) били много кратки. Били освен това и много малки - нито едно от предоставените проучвания нямало достатъчно участници, за да бъде установена с точност разликата между вече съществуващото лечение и новото в редките случаи, когато изобщо

били правени опити за подобно нещо.

Изследователите заключили, че проблемът е очевиден -ако правилата не изискват от една компания да докаже превъзходството на новото лекарство над настоящите лечебни средства, тя едва ли ще разработи по-добри медикаменти.

Това се онагледява добре и от явлението на лекарствата подражания, наречени „аз също“. Ако се върнете към предишната глава, ще си припомните, че разработването на съвсем нова молекула с напълно нов механизъм на действие в тялото е много рискована и трудна работа. Поради това, след като една компания вече разполага с някакво утвърдено лекарство на пазара, другите често се опитват да създадат собствен вариант на същото лекарство - затова има голям брой антиде-

пресанти от класа, известен като „селективни инхибитори на реабсорбцията на серотонина“ (или SSRI) например. Разработката на подобно лекарство е много по-безопасен залог.

Често пъти тези лекарства „аз също“ не носят някаква значима терапевтична полза, затова много хора гледат на тях като на разхищаваща, излишна употреба на парите за разработки, която евентуално излага участниците в изпитването на излишна вреда по-скоро заради търговската печалба на отделните компании, отколкото заради напредъка на медицината. Аз не съм съвсем сигурен дали това е съвсем вярно - сред някакъв клас лекарства едно от тях може да е по-добро от другите или да има по-малко идиосинкратични странични ефекти, така че в този смисъл тези подражания може понякога да са от полза. От друга страна, няма как да знаем какви невероятни нови лекарства биха могли да бъдат създадени, ако стимулирахме компаниите, като настоявахме да доказват превъзходството на лекарството. Това са сложни за разнищване хипотези и аз никога не оставам напълно удовлетворен от моделите на икономистите за влиянието върху иновациите, било то в едната или в другата посока.

Можем да видим обаче, като проследим живота на тези лекарства от типа „аз също“, че пазарът не действа точно както бихме желали ние, хората, които колективно плащат здравните услуги.141 Така например може би очаквате, че множеството конкуриращи се лекарства на един и същи пазар ще свалят цените, но според един икономически анализ, използващ шведски данни, лекарствата, които според АХА не показват предимства пред съществуващите варианти, излизат на пазара на същата цена. Друг анализ проследил цената на едно лекарство за язва, наречено циметидин, и открил, че то е поскъпнало, когато на пазара излязъл ранитидинът, друго лекарство от същия клас. Цените и на двете продължили да растат, когато се появили конкурентите фамотидин и низатидин.

Може би най-красноречивият пример ни дава неотдавнашната история на друг клас лекарства, „инхибиторите на протонната помпа“, които се вземат срещу стомашни киселини и тяхното надигане по хранопровода. Това са често срещани медицински проблеми, така че областта е доходоносна, а омепразолът бил едно от най-доходоносните лекарства в този клас. Преди около десетилетие той носел на „Астра Зенека 5 милиарда долара годишно, което било около една трета от общите й приходи от всички лекарства. Но патентът му скоро щял да изтече, а щом веднъж производителите на генерични лекарства можели да произвеждат свои хапчета, съдържащи същото вещество, цената щяла да падне рязко и приходите да се стопят. Затова „Астра Зенека въвела нещо, наречено ле

карство „аз отново“.

Това е интересен нов обрат на първоначалната идея. Лекарствата „аз също“ са изцяло нови молекули, които дейс гват по подобен начин като старите; при лекарството „аз отново същата молекула се пуска пак на същия пазар за същото заболяване, но с една хитроумна разлика.

Сложните молекули като тези на лекарствата могат да съществуват в дясноориентирани и лявоориентирани форми, наречени „енантиомери“. Химичната формула и на двете раз личните молекули е една и съща и в нея ще откриете едни и същи атоми в един и същ ред, свързани с едни и същи части на едни и същи пръстени. Единствената разлика е, че на определено място веригата завива на едната страна при единия енантиомер и на другата - при другия, така както лявата и дяс-ната ръкавица са съвпадащи си огледални образи, направени от един и същ материал, с едно и също тегло и т.н. Но левите и десните варианти на лекарствата имат леко различни свойства. Може би молекулата пасва добре на рецептора, където упражнява въздействието си, само ако е в десния си вариант. Може би пасва гладко в хватката на ензима, който ще я разгради, само ако е в лявата си форма. Това ще повлияе върху нещата, които тя върши в тялото ви. Напоследък с все по-голяма честота фармацевтичните компании започнаха да пускат „ед-но-енантиомерни препарати“, при които получавате в хапчето си, да речем, само десния вариант на някакво съществуващо лечебно средство. Компаниите твърдят, че това е ново лекарство и добавят цял нов патентен срок към печалбите си.

Това може да е добър финансов ход. Пазарното разрешително обикновено се получава лесно, защото смесената форма на лекарството вече е била лицензирана и разполагате с много изпитвания, показващи, че тази форма на лекарството е по-добра от нищо. Втората задача, да убедите хората, че единият енантиомер е по-добър от съчетанието на двата, е работа на маркетинговия ви отдел и може изобщо да не бъде подложена на много подробна формална проверка от страна на регулаторния орган.

И така, ако двете форми наистина имат различни свойства в тялото, защото хората често смятат за съмнително (или за „евъргрийнване“), когато някоя фармацевтична компания предложи вариант на съществуващо лекарство, което съдържа само един от енантиомерите му? Първо, разликите в тези свойства често са много малки, така че всички съображения относно лекарствата „аз също“ са приложими и за лекарствата „аз отново“ После идва и въпросът с времето - прави впечатление, че компаниите често изваждат лекарства „аз отново“ към края на патента на оригинала. Добре е да се помни също така, че няма безплатен обяд и че както винаги лечебните средства с благотворен ефект могат да имат и странични ефекти. Десният вариант на флуоксетина („Прозак“) изглеждал чудесна идея: имал по-дълъг полуживот от оригиналното съединение и така увеличавал възможността за създаването на антидепресантна таблетка, която да може да се взема веднъж седмично, вместо всеки ден. Само че се оказало, че той причинява и т.нар. „удължен QT-интервал“, промяна в модела на сърдечните електроимпулси, която се свързва с неща като увеличен риск от внезапна смърт. Но накрая, най-изненадва-що, освен тези възможни допълнителни рискове, новите „ед-но-енантиомерни“ хапчета често не действат много по-добре от смесените, въпреки че са много по-скъпи.

Нека разгледаме омепразола, нашето лекарство против киселини. Дойдела ли 2002 г., „Астра Зенека“ знаела, че ще изгуби към 5 милиарда долара годишно, една трета от приходите си, което би било катастрофа за печалбите и цената на акциите й. През 2001 г. обаче компанията пуснала есомепразол и той пожънал голям успех. Всъщност „Астра Зенека“ все още прибира 5 милиарда долара годишно от това лекарство. Във Великобритания тя изкарва 44 милиона лири годишно, но количеството есомепразол, което получаваме срещу тази огромна сума пари, е миниатюрно, защото съвсем новият есомепразол струва десет пъти повече от старомодния омепразол.

Аето и гвоздеят в програмата: новият есомепразол, съдържащ само лявоориентирания вариант на молекулата, вместо смесица от двете форми, в действителност не е по-добър от старата проста смесица в таблетките омепразол. Данните са разнородни, но е ясно, че няма решаваща разлика между които и да било от многото представители на този клас лекарства и определено няма някаква специална, удивителна, уникална

142

полза от есомепразола.

Защо тогава го предписват лекарите? Това е силата на маркетинговата машина в медицината, както скоро ще видим. Кампанията в САЩ, насочена към потребителя, била мащаб-на: „Астра Зенека“ похарчила 260 милиона долара за реклама през 2003 г.,143 а purplepill.com, промоционалният уебсайт на лекарството, накрая привличал над един милион посетители на тримесечие.144 Всичко това предизвикало и значително противодействие. „Кайзър Пърманенте“, американският здравно-застрахователен гигант, оставил есомепразола извън списъка си с рецептурни лекарства, след като решил, че то е безсмислено скъпо. Томас Скъли, ръководителят на „Меди-кеър“ и „Медикейд“, изнасял речи, в които обяснявал, че това лекарство е прахосване на пари; но без краен контрол върху онова, което се предписва в двете организации, той седял и гледал как те изразходвали 800 милиона долара годишно за това ужасно скъпо лекарство. Когато казвам, че Скъли изнасял речи, той заявявал: „Всеки лекар, който предписва „Нек-сиум“ [марковото име на есомепразола], трябва да се засрами от себе си.“ „Астра Зенека“ се оплакала от него в Белия дом и Капитолия. Скъли казва, че е бил поставен под натиск да „млъкне“.145 Не го е направил.

Сравнително проучване на ефикасността

Това не са истории, които биха могли да впечатлят дълбоко някого. Има обаче и един по-важен проблем в основата на етичната ни загриженост за това как действат компаниите в подобни ситуации: ние сме се позволили да бъдем оставени

- като предписващи лекари, като пациенти и като хора, плащащи за здравеопазването, - без ясни данни, сравняващи различните лечения едно с друго. Нямаме представа кои лечения са най-добрите и съответно нямаме представа кои са вредни. Ако умрете от третата линия на някакво лечение, то ще сте умрели излишно и предотвратимо и ще имате пълното право да се ядосвате в гроба си.

Нещата изглеждат прости - трябва да правим повече изпитвания, след като лекарствата излязат на пазара, като ги сравняваме едно с друго в преки тестове. Здравеопазването е огромно финансово бреме за всички общества по света, а в повечето страни извън САЩ това бреме се носи от държавата. Ако сме толкова слаби, че не можем посредством регулаторните органи да принудим фармацевтичните компании да провеждат смислени изпитвания, то сигурно е логично тогава държавата да ги финансира? Това изглежда особено разумно, като вземете предвид, че разходите за неоправдани рецепти в повечето случаи излизат далеч по-скъпо от разходите за изследвания за предотвратяването им.

Един нагледен пример за това ни дава изпитването ALLHAT, което започнало през 1994 г. и струвало 125 милиона долара. Този проект се занимавал с високото кръвно налягане, проблем, който засяга около една четвърт от възраст-ното население, като половината от тях взимат медикаменти за него. Изпитването сравнявало хлорталидон, много евтино старомодно хапче за кръвно, с амлодипин, много скъпо ново лекарство, което се предписвало широко. От изпитванията, които правели пряко сравнение между двете, сме знаели, че двете лекарства са еднакво добри в контролирането на кръвното налягане, но не тези числа били важното за пациентите: било нужно изпитване, което да даде на някои пациенти старото лекарство, а на други - новото, а после да преброи колко хора са получили инфаркти и са починали. Когато изпитването ALLHAT най-после направило това сравнение, измервайки показателите от реалния живот, които били от значение за пациентите, то открило - за всеобща изненада, - че старото лекарство било много по-добро. Спестеното само от този единствен проект далеч надхвърля разходите за самото изпитване, въпреки че то било мащабно начинание - това проучване е започнало през 1994 г., когато аз съм бил още студент, и е завършило през 2002 г., когато бях завършил обучението си (казвам ви това, защото по-нататък ще видим колко важно и колко трудно е за лекарите да бъдат в течение на нещата).

Такива „сравнителни проучвания на ефикасността“, както ги наричат, са жизненоважни, но те започнаха да намират прием едва неотдавна. За да ви дам представа колко бавен и мъчителен е този път: през 2008 г., малко след като Ьеше избран за президент, Барак Обама показа на много учени и лекари, че осъзнава ясно дълбоките проблеми в здравеопазването, като се ангажира да изразходва 1 милиард долара за изпитвания, които правят непосредствени сравнения между широко прилагани лечения, за да открият кое е най-доброто. В замяна беше осмиван от десните си критици като настроен „против индустрията“.

По тази тема, тъй като хората с ресурси често защитават фармацевтичните компании от заслужена критика, си струва да се припомни едно нещо: здравеопазването е една от онези области, в които всички ние сме в най-същинския смисъл в едно и също положение. Ако сте супербогат, сред най-горните

0,2% от населението, можете да си купите кажи-речи всичко, което поискате. Но колкото и да сте богат, ако се разболеете, не можете да изобретите нови лекарства от днес за утре, защото това изисква време и повече пари, отколкото дори и вие имате. И не можете да знаете истинските ефекти на лекарствата, с които разполагаме днес, защото никой не ги знае, ако те не са били тествани правилно и ако част от резултатите са се изгубили по трасето. И най-скъпите лекари на света знаят не повече от останалите, тъй като всеки обучен човек може да прочете критично най-добрите систематични обзори за дадено лекарство и как ще повлияе то на очакваната продължителност на живота ви, но няма как да хакнете тази опропастена система, няма как да я заобиколите. Дори и да сте супербогат, дори да правите по 10 милиона долара годишно, и вие сте на същия хал като всички нас.

Затова изследванията на сравнителната ефикасност са жизненоважна област за всички, а в много случаи за нас би било много по-ценно да установим кое от лекарствата, които вече имаме, действа най-добре, отколкото да разработваме съвсем нови лекарства. Тези изследвания са една много раз-умна област, за която си струва да се дадат повече пари.146

Проследяване на страничните ефекти

Но ефикасността е само члст от историята. Освен въпросите за това кое лекарство е най-ефикасно, стои и проблемът с безопасността. Като много лекари, и аз непрекъснато се удивля-вам на ентусиазма, с който лекарите започват да предписват нови лекарства. Когато едно ново лекарство се появи на пазара, без доказани ползи спрямо вече съществуващото, лекарите и пациентите са изправени пред прост избор: искате ли да използвате едно старо лекарство, известна величина, в проследяването на чиито странични ефекти имаме дългогодишен опит? Или искате да вземете едно съвсем ново лекарство, без доказани предимства, което може, доколкото ни е известно, да има някои ужасни идиосинкратични странични ефекти, дебнещи да се проявят?

В медицинското училище са ме учили, че при това положение един лекар трябва да разглежда колегите си от гилдията като безплатни каскадьори: нека те да направят рискованите грешки вместо теб, стой настрана, наблюдавай, учи се и после се включи, когато е безопасно. В някои отношения може да твърди, че това е полезен съвет и за живота изобщо. Как обаче се проследяват страничните ефекти?

Щом веднъж лекарството бъде одобрено, трябва да се прецени безопасността му. Това е сложна задача, с някои - честно казано - истински методологически предизвикателства и очебийни, излишни пробойни. Слабостите тук са резултат от излишната потайност, лошата комуникация и нежеланието на институциите да изтеглят лекарства от продажба. За да разберем тези слабости, трябва да разберем основните принципи на една област, наречена „фармакобдителност“, или „фарма-кологична бдителност“.

Важно е да се има предвид, още преди да сме започнали, че лекарствата винаги ще излизат на пазара с непредвидени странични ефекти. Това е така, защото имате нужда от данни за много пациенти, за да забележите редките странични ефекти, а изпитванията, които се предават, за да бъде одобрено лекарството, обикновено са малки, с общ брой на участниците между 500 и 3000 души. Всъщност можем да определим количествено колко разпространен трябва да е един страничен ефект, за да бъде забелязан сред такъв малък брой хора, като използваме един прост математически метод, наречен „правилото на трите“. Ако в предлицензионните изпитвания са проучени 500 пациенти, този брой едва е достатъчен, за да бъдат забелязани странични ефекти, срещани по-често от веднъж на всеки 166 души; ако са изследвани 3000 пациенти, това все още стига само колкото да се забележат страничните ефекти, които засягат повече от един на всеки 1000 души. Общото правило тук е лесно за прилагане: ако един страничен ефект все още не се е проявил при п на брой пациенти, значи можете да сте 95% сигурни, че той се случва при по-малко от един на З/п пациенти (в бележката под линия има математическо обяснение защо това е вярно, ако държите на такова, но мен ме заболява главата от негол). Можете да използвате пра-

А Това е трудничко, но ето как да може да си представите извеждането на правилото за З/п, ако имате статистически наклонности. Да кажем, че ядем някакво престояло цяла седмица пиле и вероятността да умрем е 0,2, съответно вероятността да не умрем е (1 - 0,2), тоест 0,8. Ако разполагаме с две наблюдения - ял съм мухлясало пиле два пъти, - тогава вероятността да не умра е по-малка: тя е 0,8 х 0,8, или 0,64 (така че шансът ми да умра се увеличава с всяко мухлясало пиле, което ям). Ако ям мухлясало пиле п пъти, вероятността да не умра е 0,8п, или ако се върнем там, откъдето дойде това 0,8, това значи (1 — 0,2)п, или по-общо казано (1 - риска)п. Сега искаме да погледнем нещата от другата страна. Искаме да знаем максималния възможен риск нещо да се случи, съвместим с факта, че никога не сме го виждали да се случва след п наблюдения (или изядени мухлясали пилета), при най-много 5% допустима грешка. Изразено като уравнение, бихме могли да ка-

вилото на трите и в реалния живот: ако примерно триста пъти парашутът ви се е отворил нормално, то без да предпоставяме други знания, вероятността един път да не се отвори и да ви изпрати на сигурна смърт поне е по-малка от едно на сто. Това може да ви звучи или да не ви звучи успокоително.

Ако поставим всичко това в контекст: вашето лекарство може да прави така, че един на всеки 5000 души буквално да се взривява - главата му да изхвърча, червата му да се раз-хвърчават - поради някакъв идиосинкратичен механизъм, който никой не е могъл да предвиди. Но на етапа, на който лекарството е одобрено, след като са го взели само 1000 души, е много вероятно изобщо да не сте наблюдавали някой от тези зрелищни и злощастни смъртни случаи. След като обаче 50 000 души са взели лекарството ви в реалния свят, може да се очаква да сте видели да се пръсват общо десет души (тъй като то кара средно един на всеки 5000 души да се пръсне).

И така, ако вашето лекарство предизвиква много рядко нежелано събитие, като например пръсване, вие всъщност сте имали голям късмет, защото чудноватите нежелани явления наистина се открояват, понеже нищо подобно не се е случвало преди. Хората ще говорят за пациентите, които се пръсват, ще пишат за тях кратки дописки в научните списания, вероятно ще уведомят различните власти, може да се намесят съдебните лекари, навсякъде ще забият тревога, а хората още отрано ще започнат да се оглеждат какво кара пациентите така вне-

жем, че (1 - риска)п се равнява на 0,05, или по-скоро, понеже не ни интересува (1 - риска), а (1 - максималния риск), бихме казали, че (1 - максималния риск)п = 0,05. Сега трябва да преобразуваме това уравнение, за да ни даде то максималния риск, когато имаме п. Математическата борба води до: 1 - максималния риск = 0,051/п, а за п по-голямо от 30 това е приблизително същото като 1 - максималния риск = 1 - (З/п). Почти стигнахме: изваждате „единицата минус“ от двете страни и получавате максималния риск = З/п. Това може да е малко по-трудничко от сметките в телевизионните игри, но е много по-полезно. „Никога не съм срещал свестен южноафри-канец“ е песничка за расисти. Вече знаете, че трябва да попитате: „А колко сте срещали?“ - Б.а.

запно да се пръсват, вероятно малко след пръсването още на първия.

Само че много от нежеланите събития, предизвиквани от лекарства, са неща, които тъй или иначе се случват често. Ако лекарството ви увеличава вероятността някой да получи сърдечна недостатъчност, ами нали и без това има много хора, които получават сърдечна недостатъчност, така че ако лекарите видят един случай повече в клиниката си, вероятно няма да обърнат внимание, особено ако лекарството се дава на по-възрастни хора, които и без това вече са имали много пъти сърдечна недостатъчност. Дори забелязването на някакъв признак за увеличаване на случаите на сърдечна недостатъчност в голяма група пациенти може да е сложна работа.

Това ни помага да разберем разнообразните механизми, използвани за следене на страничните ефекти от страна на фармацевтичните компании, регулаторните органи и учените. Те се разделят в общи линии на три групи:

1.    Спонтанни съобщения за странични ефекти от пациенти и лекари до регулаторния орган.

2.    „Епидемиологични“ проучвания, разглеждащи здравните картони на големи групи пациенти.

3.    Докладвани данни от фармацевтичните компании.

Спонтанните съобщения са най-простата система. На повечето места по света, когато някой лекар заподозре, че даден пациент е развил някаква нежелана реакция на лекарство, той може да уведоми съответните местни власти. Във Великобритания това става посредством т.нар. „система жълта карта : тези предплатени картички се раздават на всички лекари, което ги прави лесни за употреба, а пациентите могат също да съобщават сами за предполагаеми нежелани събития онлайн Hayellowcard.mhra.gov.uk (моля, правете го).

Тези спонтанни съобщения след това се категоризират ръчно и се събират в нещо като огромна таблица с по един ред за всяко лекарство на пазара и една колона за всеки мислим тип страничен ефект. След това гледате колко често е съобщаван всеки страничен ефект за всяко лекарство и се опитвате да прецените дали числото е по-голямо, отколкото бихте очаквали да бъде просто по случайност. (Ако имате статистически наклонности, имената на използваните инструменти, като относителни честоти на съобщаване [proportional reporting ratios] и Бейсови невронни мрежи на разпространение с доверителни интервали [Bayesian confidence propagation neural networks] ще ви подскажат как се прави това. Ако нямате статистически наклонности, значи не изпускате много; или поне не повече, отколкото в другите области на живота си.)

Тази система е подходяща за откриване на необичайни странични ефекти - лекарство, от което примерно главата или коремът ви буквално се пръсват, би било забелязано сравнително рано, както вече стана дума. Подобни системи се прилагат международно, повечето от резултатите от цял свят се събират от СЗО в Упсала, а учени или компаниите могат да кандидатстват за достъп с разнороден успех (както се обяснява в дългата бележка147).

Този подход обаче страда от един съществен проблем: не всички нежелани събития се докладват. Общата преценка е, че във Великобритания само около едно на двадесет стига до РААЗ.148 И не защото лекарите са немарливи. Би било прекрасно, ако случаят беше такъв, защото тогава поне бихме знаели, че всички странични ефекти на всички лекарства имат равен шанс да не бъдат докладвани, така че пак бихме могли да направим полезно сравнение между честотите на съобщаване на страничните ефекти, както помежду им, така и между различни лекарства.

За съжаление, различните странични ефекти на различните лекарства са съобщавани в много различна степен. Един лекар може да е по-подозрителен към някой симптом като евентуален страничен ефект, ако пациентът примерно взема лекарство, което е отскоро на пазара, така че тези случаи може да бъдат съобщавани по-често, отколкото страничните ефекти на rio-старите лекарства. Аналогично, ако пациентът развие страничен ефект, за който вече е всеизвестно, че е свързан с това лекарство, лекарят може да е много по-малко склонен да си направи труда да го докладва, защото това не е интересен

нов сигнал за безопасността, а просто отегчителен пример за добре известно явление. А ако има слухове или нови истории за проблеми с някое лекарство, лекарите може да са по-склонни да съобщават спонтанно нежеланите събития, не от заядливост, а просто защото е по-вероятно да си спомнят, че са предписали спорното лекарство, когато пациентът се върне с необичаен здравословен проблем.

Освен това подозрителността на лекаря, че нещо изобщо е страничен ефект, ще е много по-ниска, ако това е здравословен проблем, който и без това се случва често, както вече видяхме: в обичайния ход на живота хората често получават главоболие например, или болки в ставите, или рак, така че на лекаря може изобщо да не му хрумне, че тези проблеми имат някаква връзка с рецептата, която е издал. Тъй или иначе, тези нежелани събития ще бъдат забелязани трудно на фона на високия процент хора, които страдат от тях, и това е в сила особено когато те се проявяват дълго време след като пациентът е започнал да взема новото лекарство.

Вземането под внимание на тези проблеми е изключително трудно. Така че спонтанните съобщения могат да са полезни, ако нежеланите събития са изключително редки без лекарството, ако се проявят бързо или са неща, за които е типично да са нежелана лекарствена реакция (обрив, да речем, или необичаен спад в броя на белите кръвни клетки). Но като цяло, въпреки че тези системи са важни и имат принос за много своевременно обявени тревоги, по принцип те се използват само за установяване на подозрения.144 Атези подозрения след това се тестват чрез по-солидни форми на данните.

По-надеждни данни могат да дойдат от прегледа на медицинските картони на много голям брой хора в рамките на т.нар. „епидемиологични“ проучвания. В САЩ това е трудно, а най-близкото подобно нещо, до което можете да стигнете, са административните бази данни, използвани за обработка на плащанията за медицински услуги, в които се пропускат много подробности. Във Великобритания в момента ние сме в много щастливо и необичайно положение. Това е така, защото нашето здравеопазване се осигурява от държавата, не само в смисъл, че първичната помощ е безплатна, но и защото е управлявано изцяло от една административна институция, НЗС. В резултат на тази щастлива случайност ние разполагаме с голям брой здравни картони, които могат да се използват за проследяване на ползите и рисковете от леченията. Въпреки че не сме успели да реализираме този потенциал навсякъде, има една част, наречена Изследователска база данни на об-щопрактикуващите лекари, в която се съхраняват здравните картони на няколко милиона души. Тези картони са строго защитени, за да се запази анонимността, но изследователи от фармацевтичните компании, регулаторните органи и университетите вече от много години имат възможност да кандидатстват за достъп до отделни части от анонимизираните картони, за да видят дали конкретни лекарства са свързани с неочаквани вреди. (Тук трябва да декларирам собствен интерес, защото като много други учени и аз самият работя по анализирането на тази база данни, макар и не за да търся странични ефекти.)

Изучаването на лекарствената безопасност чрез пълните медицински картони на пациентите, които получават рецепти в обичайната клинична практика, има огромни предимства пред спонтанно съобщаваните данни поради ред причини. Първо, имате всички медицински сведения за пациента, в кодирана форма, както се появяват те на компютъра в клиниката, без да се налага някой лекар да взема решение дали да си прави труда да отбелязва изрично някакво конкретно събитие.

Имате предимство предонези малки изпитвания с целли-цензиране, защото разполагате с много данни, което ви дава възможност да видите редките събития. И нещо повече, това са истински пациенти. Хората, които участват в изпитвания, обикновено са необичайни „идеални пациенти": те са по-здрави от истинските пациенти, с по-малко други медицински проблеми, вземат по-малко други медикаменти, по-малко вероятно е да са възрастни, много малко вероятно е да са бременни и т.н. Фармацевтичните компании обичат да изпитват лекарствата си върху тези идеални пациенти, тъй като поздравите пациенти е по-вероятно да отбележат подобрение и да създадат добро впечатление за лекарството им. Освен

това е по-вероятно те да дадат този положителен резултат в рамките на по-кратко и по-евтино изпитване. Всъщност това е друго отношение, в което проучванията на бази данни могат да имат предимство: изпитванията заради лиценз обикновено са кратки, така че те излагат пациентите на лекарството за по-кратък период от време, отколкото е нормалният срок на рецептата. Проучванията на бази данни обаче ни дават информация за това как действат лекарствата на пациенти от реалния свят в реални житейски условия (а както ще видим, това не се ограничава само до въпроса за страничните ефекти).

С тези данни можете да потърсите връзка между определено лекарство и увеличения риск от някакво събитие, което и без това е често срещано, като инфарктите например. Така можете да сравните риска от инфаркт при пациенти, получили три различни типа лечебни средства за гъбички на краката например, ако се опасявате, че едно от тях може да вреди на сърцето. Това не е съвсем еднозначна задача, разбира се, отчасти защото трябва да вземете някои важни решения относно това какво с какво ще сравнявате, а това ще повлияе на резултатите ви. Например дали да сравнявате хора, получили тревожещото ви лекарство, с други хора, получили сходно лекарство, или с хора на същата възраст, които обаче не са получили никакво лекарство? Ако направите последното, дали пациентите с гъбички на краката са със сигурност сравними със здрави пациенти на същата възраст от вашата база данни? Или може би пациентите с гъбички е по-вероятно да са примерно диабетици?

Можете да изпаднете и в явлението, наречено „канализиране“ - когато лекарите предпочитат да дават лекарства, ползващи се с репутацията на доказано безопасни, на пациентите, които са съобщили за проблеми с предишни лекарства. В резултат на това сред тези пациенти, вземащи безопасното лекарство, попадат голяма част от пациентите, които по начало са по-болни и съответно е по-вероятно да съобщят за нежелани събития поради причини, които нямат нищо общо с лекарството. Така в крайна сметка безопасното лекарство може да започне да изглежда по-зле, отколкото е всъщност, и аналогично, по-рисковото лекарство може да започне да изглежда по-добре в сравнение с него.

Тъй или иначе, с изключение на масовите изпитвания на лекарства в рамките на всекидневната практика - което не е безумна идея, както ще видим по-нататък, - този тип изпитвания са най-добрата ни възможност да се уверим, че лекарствата не Са свързани с някаква страшна вреда. Затова те се провеждат от регулаторните органи, от учени, а често и от производителите по искане на регулаторния орган.

Всъщност фармацевтичните компании имат редица задължения да следят страничните ефекти, както общите, така и специфичните, и да ги съобщават на съответните власти, но в действителност тези системи често не работят особено добре. През 2010 г. например АХЛ написала дванадесет страници писмо на „Пфайзер“ с оплакването, че компанията не съобщавала както трябва нежеланите събития, появяващи се след като лекарствата й били пуснати в продажба.10 АХЛ провела шестседмично разследване и открила доказателства за няколко тежки и неочаквани нежелани събития, които не били докладвани: „Виагра“ например причинява сериозни зрителни проблеми и дори слепота. АХЛказала, че „Пфайзер“ не е съобщил тези събития своевременно, „класифицирайки погрешно или омаловажавайки съобщенията за тях до незначителни, без разумно основание“. Спомняте си историята с пароксетина, при която ГСК не беше докладвал важни данни за самоубийствата. Това не са изолирани случаи.

И най-накрая, някакви данни за страничните ефекти можете да получите и от изпитванията, дори и ако нежеланите събития, които се опитваме да засечем, са редки и следователно появата им в малки изпитвания е много по-малко вероятна. Само че и тук са възниквали проблеми. Понякога например компаниите могат да обединят най-различни проблеми в една група с название, което не отразява реалността на онова, което се случва с пациентите. В изпитванията на антидепре-санти нежеланите събития от рода на мисли за самоубийство, самоубийствени действия и опити за самоубийство са били закодирани като „емоционална лабилност“, „прием в болни-

и    и 151

ца , „неуспешно лечение или „отпаднали от изпитването .

Никое от тях не обхваща реалността на онова, което се случва за пациента.

В опит за овладяване на тези проблеми през последните няколко години ЕАЛ изисква от компаниите да представят т.нар. план за управление на риска (ПУР) на лекарството и тук проблемите ни започват отново. Тези документи се пишат от компанията и обясняват онези проучвания на безопасността, за които тя се е споразумяла с регулаторния орган; не мога обаче да се сетя за абсолютно никаква смислена причина, поради която съдържанието им се пази в тайна, така че никой не знае какви точно проучвания са се съгласили да проведат компаниите, кои въпроси, свързани с безопасността, е определили като приоритет или как ги проучват.

На лекарите, учените и обществеността е предоставено едно кратко резюме и съвсем наскоро учените започнаха да публикуват статии, оценяващи съдържанието му, като резултатите са изобличителни.1 “ След като обяснява, че установените от ПУР промени в риска се съобщават на лекарите по непредсказуем и неадекватен начин, една от тях заключава: „Главното ограничение на настоящото проучване е липсата на публично достъпни данни относно най-важните аспекти. Изследователите просто са били лишени от информация за проучванията, правени, за да се проследи лекарствената безопасност. Друго подобно проучване, разполагащо с малко по-добър достъп, разгледало проучванията на безопасността, които били обсъждани в ПУР.153 За около половината от тези изпитвания ПУР давал само кратко описание или обещание за провеждане на някакво проучване, но без повече информация. В пълния документ на ПУР, където бихте очаквали да намерите пълните протоколи на проучването, изследователите не намерили нито един такъв за никое от осемнадесетте

лекарства, с които се занимавали.

Ако тези планове за управление на риска се съставят тайно, а съдържанието им не се съобщава по съответния начин, но в същото време те са средството лекарствата да бъдат пуснати на пазара при занижен праг за доказателствата, то тогава сме изправени пред сериозен и интересен нов проблем: възможно е те да са били използвани по-скоро като похват за успокояване на обществеността, отколкото за решаване на сериозен въпрос.154

Що се отнася до потайността на регулаторните органи, тук несъмнено има важен културен проблем, който трябва да бъде решен. Опитвал съм се да разбера гледната точка на държавните служители, които несъмнено са добри хора, но все пак смятат, че криенето на документи от обществеността е желателно. Най-доброто, до което съм стигнал, е следното: регулаторните органи вярват, че решенията относно лекарствата е най-добре да се вземат от тях при закрити врати и че стига те самите да вземат добри решения, няма проблем те да бъдат съобщавани само в резюмиран вид на външния свят.

Този възглед, струва ми се, е преобладаващият, но той е и заблуда в две отношения. Вече видяхме много примери за това как скритите данни могат да бъдат параван за поразии и как многото очи често пъти са от полза за откриването на проблеми. Но явното убеждение на регулаторните органи, че трябва да имаме сляпа вяра в техните преценки пропуска и един решаващ момент.

Регулаторният орган и лекарят се опитват да вземат две съвсем различни решения относно някакво лекарство, въпреки че използват (или в случая с лекарите - биха искали да използват) една и съща информация. Регулаторният орган решава дали е в интересите на обществото като цяло това конкретно лекарство изобщо да бъде налично за приложение в страната, пък било то и само при някакви редки обстоятелства, примерно когато всички останали лекарства не са имали успех. Лекарите, от своя страна, вземат решение дали да използват това лекарство сега, в момента, за пациента, който стои пред тях. И двете страни използват данните за безопасността и ефикасността, до които имат достъп, но и двете страни имат нужда от достъп до тях в пълния им вид, за да вземат съвсем различни решения.

Тази решаваща разлика не се разбира от много от пациентите, които често си мислят, че щом едно лекарство е одобрено, то е безопасно и ефикасно. Така например в едно американско проучване от 2011 г. 39% от 3000 души били убедени, че АХЛ одобрява само „изключително ефикасните“ лекарства, а 25% - че одобрява само лекарствата без сериозни странични ефекти.155 Но това не е вярно: регулаторните органи често одобряват лекарства с минимална ефикасност и сериозни странични ефекти заради евентуалната вероятност те да се окажат полезни за някого някъде, когато другите интервенции не са подходящи. Те се използват от лекари и пациенти като резервни варианти, но ние имаме нужда от всички факти, за да вземаме безопасни и информирани решения.

Някои биха възразили, че в тази потайност вече се появяват пробойни, откакто през 2012 г. в Европа бяха въведени някои нови закони за фармакологичната бдителност, от които се очакваше да повишат прозрачността.ьь В най-добрия случай обаче тези закони са доста разнородна сбирка. Те не дават достъп до плановете за управление на риска, но обявяват, че ЕАЛ трябва да публикува дневния ред, препоръките, мненията и заседателните протоколи на различните научни комисии, които в момента са напълно секретни. Можем да съдим тази малка обещана промяна само с оглед на осъществяването й, а както видяхме, предишните изпълнения на ЕАЛ не вдъхват доверие. Дори и да оставим настрана изненадващото и опър-ничаво поведение на ЕАЛпо повод докладите от клинични изпитвания за орлистат и римонабант, които сигурно си спомняте от Глава 1, трябва да си припомним също, че тя е била натоварена от години със задачата да осигури открит регистър на клиничните изпитвания, но просто не го е направила, като и до ден днешен държи много от данните от изпитвания в тайна.

Тъй или иначе, тези закони имат няколко сериозни недостатъка.157 ЕАЛ е определена за хост на уникална база данни за лекарствената безопасност например, и все пак тази информация ще продължи да бъде държана в тайна от здравните работници, учените и обществеността. Най-интересният пропуск в тези нови закони обаче е организационен.

Мнозина са призовавали за създаването на една нова „агенция за лекарствена безопасност“, която да следи рисковете, след като дадено лекарство излезе на пазара, като самостоятелна организация със собствени правомощия и персонал, напълно отделена от организацията, отговорна за одобряването на лекарството при първата му поява на пазара.158 Това може да звучи като досадна организационна безсмислица, но всъщност повдига един от най-потискащите проблеми, които са били установени в работата на регулаторните органи по света: регулаторите, които са одобрили едно лекарство, често нямат желание да го изтеглят от пазара, за да не изглежда това като признание за неспособността им да забележат проблемите на първо място.

Това не са празни мъдрувания от моя страна. През 2004 г. епидемиологът от американския Отдел по лекарствена безопасност, който провел обзора на „Виокс“, казал пред Финансовата комисия на Сената на САЩ: „Моят опит с „Виокс“ е типичен за това как ЦОИЛ [Центърът за оценка и изследване на лекарствата към АХЛ] реагира на сериозните въпроси около безопасността на лекарствата изобщо... отделът, занимаващ се с новите лекарства, който е одобрил лекарството на първо място и гледа на него като на свое дете, обикновено се оказва най-голямата отделна пречка за ефективното решаване на сериозните проблеми с лекарствената безопасност.“ Смразяващо: през 1963 г., преди половин век, един медик от АХЛ на име Джон Нестор казал на Конгреса почти съвсем същото: предишните одобрителни решения били „неприкосновени“, обяснил той. „Ние не биваше да поставяме под съмнение решения, взети в миналото.“

Това е всеобщ проблем в политиката и управлението на регулаторните органи и той може да се види и в организационните структури - навсякъде по света звената, отговорни да наблюдават безопасността и да изтеглят лекарства от пазара, са много по-малки и по-безсилни от звената, одобряващи лекарствата, поради което институциите не проявяват особена охота да налагат изтегляния. Тъй като обсъждаме въпроси на ресорния мениджмънт и организационната структура и може да заподозрете, че това е само едно съмнително и неопределено твърдение, нека ви кажа, че това е и присъдата, издадена от всяко сериозно проучване на регулаторните органи159 - от Института по медицина160 до полуофициалната биография на АХА,161 различни учени162 и хора от самите организации.

Това е причината за многото призиви към ЕС да създаде нова Агенция по лекарствена безопасност и затова е толкова обезпокоително, че тези призиви са останали без отзвук. Всъщност все същите стари модели са били прилагани отново, само че с различни имена. Комисията по фармакологична бдителност и оценка на риска към ЕАЛ, която решава дали някое одобрено лекарство да се изтегли от пазара, все още е подотчетна на Комисията за медицински продукти за човешка употреба, която го одобрява първоначално. Това положение запазва неизменни всичките стари проблеми - че изтеглянето на лекарствата е трудно, по-нископоставено от одобряването им и конфуз за одобряващите.

И така, какви стъпки може да предприеме един регулаторен орган, когато установи, че има проблем? В най-крайните случаи може да изтегли лекарството от продажба (макар че в САЩ технически лекарствата обикновено остават в продажба, а АХЛ издава препоръки против употребата им). По-често той ще пусне предупреждение до лекарите чрез един от бюлетините си за лекарствена безопасност, едно писмо от

Ц /    w

типа „Уважаеми докторе“, или като промени „етикета (които, объркващо, в действителност е листовка), който върви с лекарството. Бюлетините за лекарствена безопасност се изпращат на повечето лекари, макар че не е много ясно дали са широко четени. Изненадващо обаче, когато регулаторният орган реши да уведоми лекарите за някой страничен ефект, фармацевтичната компания има правото да оспори това и да забави уведомлението с месеци или дори години.

През декември 2008 г. например РАЛЗ публикува един малък материал в своя „Бюлетин за лекарствена безопасност , който се чете от доста хора. В статията се казваше, че агенцията планира да промени етикета на всички статини, клас лекарства, давани за намаляване на холестерола и предотвратяване на инфарктите, вследствие на един обзор на данни от клинични изпитвания, на спонтанни съобщения за предполагаеми нежелани лекарствени реакции и на публикуваната литература. „Продуктовата информация за статините се обновява, за да отрази известен брой различни странични ефекти като ефекти на целия клас статини“ Обясняваше се: „Пациентите трябва са наясно, че вземането на който и да било статин понякога може да бъде свързано с депресия, смущения на съня, загуба на памет и сексуална дисфункция.“ Агенцията планираше и ново предупреждение, че - много рядко - терапията със статини може да се свързва с интерстициална белодробна болест, едно тежко заболяване.

Решението да се добавят тези нови странични ефекти към етикета беше взето през февруари 2008 г., но чак пред ноември 2009 г. бе съобщено, че промяната най-после е направена. Това е закъснение от близо две години. Защо е било нужно толкова време? „Лекарствено-терапевтичен бюлетин“ разкрива причината: „Един от притежателите на пазарен лиценз за иновацията не беше съгласен с формулировката.“163 Тоест една фармацевтична компания е била в състояние да забави включването на предупрежденията за рисковете на цял клас лекарства, предписвани на четири милиона души във Великобритания, в продължение на 22 месеца, защото не била съглас-на с формулировката.

Но каква полза би донесла промяната на етикета тъй или иначе?

Това е последният елемент от историята ни. За лекарите и пациентите е трудно да получат от какъвто и да било източник ясна и актуална картина на рисковете и ползите на лекарствата, но тъй като регулаторните органи имат привилегирован достъп до информацията, бихме очаквали те да представят възможно най-ясно онова, което имат, тъй като по дефиниция тук няма конкуренция в доставянето на информация, нито възможност за избор: регулаторните органи за единствените хора с достъп до всички данни.

Аекарствените етикети са славословени от регулаторните органи като едно-единствено невероятно хранилище на информация, от което могат да се образоват и информират и предписващите лекари, и пациентите. В действителност тези листовки са хаотични и не особено информативни. Те често коментират изпитвания, но не дават справка, която да ви позволи да научите повече, или поне да разберете кои изпитвания имат предвид. Понякога основните елементи на някое изпитване са толкова озадачаващо различни в документа на

регулатора и в публикуваната статия, че е трудно да ги съпоставите, дори и да се опитате и дори и изпитването да е било публикувано. Отгоре на това повечето етикети съдържат дълги списъци със стотици странични ефекти, без ясна информация колко разпространени са те, макар че повечето от тях са много редки, а и без това и не е сигурно, че имат връзка с лекарството. Прекалено многото информация в хаотичен вид е точно толкова безполезна, колкото и прекалено малкото информация.

Някои американски изследователи пледират вече от десетилетие да се добави едно простичко „каре с факти за лекарството“ към информацията, давана на лекари и пациенти, редом с доста непонятния и объркващ „етикет“. Това каре ще е един обобщен документ, даващ ясна и качествена информация за рисковете и ползите на лекарството, прилагайки научно доказани стратегии за съобщаване на статистическа информация на непрофесионалисти. Според данни от рандомизирано контролирано изпитване пациентите, получили това каре с факти за лекарството, имат по-добро разбиране за ползите и рисковете на своите лекарства.164 АХЛ е споменавала, че ще помисли дали да не ги използва. Надявам се някой ден да го направи и самата тя да създава такива карета.

Можете да видите сами разликата - на следващата страница е дадено карето с факти за едно приспивателно хапче, наречено „Лунеста“.

Карето с факти за лекарството е по-кратко от официалния етикет за същото лекарство, който е даден в съседство, а според мен е и много по-информативно. То не решава всички проблеми с потайността, нито дори всички проблеми с лошата комуникация. Но показва много ясно, че регулаторните органи нито са заслужили, нито са показали уважение към специалния си статут, когато става дума за оценка и съобщаване на риска.

ЛУНЕСТА

(сравнена със захарно хапче) за намаляване симптомите на безсъние при възрастни

За какво служи това За да улесни заспиването или съня.

лекарство?    ___

Кой би могъл да го Хора над 18 повече години, страдащи от безсъние взема?    поне от 1 месец._

Препоръчително на- Не са нужни кръвни изследвания, следете за не-блюдение    типично поведение.__

Други неща, които да Намалете приема на кофеин (особено вечер), уве-се вземат предвид личете физическите упражнения, лягайте си в определено време, избягвайте подремването денем.

Резултати от проучването на ЛУНЕСТА__

788 здрави възрастни с безсъние от поне 1 месец, т.е., които са спали по-малко от 6,5 часа на нощ и/или са имали нужда от над 30 минути, за да заспят, вземали или ЛУНЕСТА, или захарно хапче всяка вечер в продължение на 6 месеца. Ето какво се получило:_____

Какви промени донесла Хора, получили захар- Хора, получили ЛУНЕСТА?    но хапче    АУНЕСТА(Змг

всяка вечер)

Помогнала ли ЛУНЕСТА?

30 минути за заспиване


Вземалите ЛУНЕСТА    45 минути за заспи

заспивали по-бързо (15 ване минути по-бързо поради лекарството)

Вземалите ЛУНЕСТА спа- 5 часа и 45 минути 6 часа и 22 минути ли по-дълго (37 минути по-дълго поради лекарството)    _______

Имала ли АУ HECTA стра- Няма наблюдавани нични ефекти?    ___

Няма разлика между ЛУНЕСТА и захарното хапче


Опасни за живота странични ефекти


Резултати от проучването на ЛУНЕСТА

Какви промени донесла

Хора, получили

Хора, получили

ЛУНЕСТА?

захарно хапче

ЛУНЕСТА (3 мг

всяка вечер)

Симптоми на странични

ефекти

Повече хора усетили не

6%

26%

приятен вкус в устата си

6 от 100

26 от 100

(допълнителни 20% от ле

карството)

Повече хора усетили за

3%

10%

майване

3 от 100

10 от 100

(допълнителни 7% от ле

карството)

Повече хора усетили сън

3%

9%

ливост

3 от 100

9 от 100

(допълнителни 6% от ле

карството)

На повече хора им пре

2%

7%

съхвала устата

2 от 100

7 от 100

(допълнителни 5% от ле

карството)

Повече хора усетили га

6%

11%

дене

6 от 100

11 от 100

(допълнителни 5% от ле

карството)

Откога е в употреба това лекарство?

„Лунеста“ е одобрена от АХА през 2005 г. Както при всички нови лекарства, ние просто не знаем как ще се представи по отношение на безопасността с течение на времето. По принцип ако лекарството има някакви непредвидени сериозни странични ефекти, те се проявяват след като то излезе на пазара (когато вече са го взели достатъчно голям брой хора).

Само с рецепта ЛУНЕСТА* (есзопиклон) ТАБЛЕТКИ 1 мг, 2 мг, 3 мг

ИНФОРМАЦИЯ ОТНОСНО ПРЕДПИСВАНЕТО

ОПИСАНИЕ

ЛУНЕСТА (есзопиклон) е хипнотичен агент от групата на небензоди-азепините, който е пироло-пира-зинов дериват от класа на цикло-пиролоните. Химичното название на есзопиклона е (+)-(5S)-6-(5-xao-ропиридин-2-ил)-7-оксо-6,7-ди-хидро-5Н-пироло[3,4-б] пиразин-

5-ил 4-метилпиперазин-1-карбо-ксилат. Молекулярното му тегло е 388,81, а емпиричната му формула е C,,H,,CINcO,. Есзопиклонът има

17 17    о 5

само един хирален център със (S)-конфигурация. Той има следната химична структура:

Есзопиклонът е бяло до светложълто твърдо кристално вещество. Есзопиклонът е малкоразтворим във вода, малкоразтворим в етанол и разтворим във фосфатен буфер (pH 3,2).

Есзопиклонът е оформен във филмирани таблетки за орално приложение. Таблетките ЛУНЕСТА съдържат 1 мг, 2 мг или 3 мг есзопиклон, както и следните активни съставки: калциев фосфат, колоидален силициев диоксид, кроскармелозен натрий, хипромелоза, лактоза, магнезиев стеарат, микрокристална целулоза, полиетиленгликол, титани-ев диоксид и триацетин. Освен това таблетките от 1 мг и 3 мг съдържат FD&C синьо #2.

КЛИНИЧНА ФАРМАКОЛОГИЯ

Фармакодиманика

Точният механизъм на действие на есзопиклона като хипнотик е неизвестен, но се смята, че ефектът му се дължи на взаимодействието му с рецепторните комплекси GABAnpn свързването на области, разположени близо до бензодиазепиновите рецептори или алостерично сдвоени с тях. Есзопиклонът е хипнотик от групата на небензодиазепините, който е пироло-пиразинов дериват от класа на циклопиролоните, с химическа структура, несродна с пи-разолопиримидините, имидазопи-ридините, бензодиазепините, бар-битуратите или други медикаменти с известни хипнотични свойства.

Фармакокинетика

Фармакокинетиката на есзопиклона е изследвана при здрави участници (възрастни и в напреднала възраст) и при пациенти с хепатит-но заболяване или бъбречно заболяване. При здравите участници фармакокинетичният профил е изследван след единични дози до 7,5 мг и след приложение веднъж дневно на 1, 3 и 6 мг в продължение на

7 дена. Есзопиклонът се абсорбира бързо, с момент на максимална концентрация (tmax) приблизително 1 час и полуживот на крайната фаза на елиминация (tv2) приблизително 6 часа. При здрави възрастни ЛУ-

НЕСТАне се акумулира при приложение веднъж дневно и експозицията й е пропорционална на дозата в диапазона от 1 до 6 мг.

Резорбция и разпределение Есзопиклон се резорбира бързо след орално приложение. Максималните плазмени концентрации се достигат приблизително 1 час след орално приложение. Есзопиклон е слабо свързан с плазмения протеин (52-59%). Голямата свободна фракция предполага, че диспозицията на есзопиклон не би трябвало да бъде засегната от взаимодействията между лекарствата, предизвикани от свързването на протеина. Съотношението кръв-плазма при есзопиклона е по-малко от единица, което показва, че няма селективно захващане на червени кръвни клетки.

Метаболизъм

След орално приложение есзопиклон се метаболизира екстензивно чрез окисление и деметилиране. Първичните плазмени метаболи-ти са (5>зопиклон-1чГ-оксид и (S)-N-десметил зопиклон; последното съединение свързва GABA рецепторите със значително по-нисък потенциалот есзопиклона, а първото съединение не показва значимо свързване с този рецептор. Изследвания in vitro са показали, че ензимите CYP3A4 и CYP2E1 са свързани с метаболизма на есзопиклона. Есзопиклонът не показва инхиби-торен потенциал при CYP450 1А2, 2А6, 2С9, 2С19, 2D6, 2Е1 и ЗА4 при криогенно замразени човешки хе-патоцити.

Екскреция

След орално приложение есзопиклонът се елиминира със средно t1/2 приблизително 6 часа. До 75% от една орална доза рацемичен зопиклон се екскретира с урината, предимно като метаболити. Подобен профил на екскрецията може да се очаква и за есзопиклона, S-изоме-ра на рацемичния зопиклон. Под 10% от орално приложената доза есзопиклон се екскретира с урината като изходното лекарство.

Ефекти на храната При здрави възрастни приемът на доза от 3 мг есзопиклон след хранене с високо съдържание на мазнини е довело до липса на промяна в AUC, намаление от 21% в средното Сгпах и закъснение на tmax приблизително с 1 час. Полуживотът е останал непроменен, приблизително 6 часа. Ефектите на ЛУНЕСТА върху заспиването могат да бъдат намалени, ако тя се взема със или непосредствено след тежко/мазно хранене.

СПЕЦИАЛНИ ПОПУЛАЦИИ

Възраст

В сравнение с възрастните в не-напреднала възраст, участниците на 65 и повече години имали повишение от 41% в общата експозиция (AUC) и леко удължена екскреция на есзопиклона (t1/2 приблизително 9 часа). В Стах нямало промяна. Следователно при пациенти в напреднала възраст началната доза на ЛУНЕСТА трябва да бъде намалена до 1 мг, а дозата не трябва да надхвърля 2 мг.

Пол

Фармакотинетиката на есзопиклона при мъжете и жените е сходна.

Раса

При анализ на данните за всички участници в проучванията на есзопиклона от Фаза 1 фармакокине-тиката при всички проучвани раси изглеждала сходна.

Чернодробни увреждания Фармакокинетиката на есзопиклон в доза 2 мг била оценена при 16 здрави доброволци и 8 участници с леко, умерено и тежко чернодробно заболяване. Експозицията била увеличена двукратно при пациентите със силни увреждания в сравнение със здравите доброволци. Стах и tmax не отбелязали промяна. Дозата ЛУНЕСТА не трябва да бъде увеличавана над 2 мг при пациенти с остри чернодробни увреждания. При пациентите с леки до средни чернодробни увреждания не е необходима корекция на дозата. ЛУНЕСТА трябва да се използва предпазливо при пациенти с чернодробни увреждания. (Вж. ДОЗИРОВКА И ПРИЛОЖЕНИЕ)

Бъбречни увреждания Фармакокинетиката на есзопиклона е била изучавана при 24 пациенти с леки, умерени и силни бъбречни увреждания. AUC и Стах при тези пациенти били сходни с онези при демографски съответстващи здрави контролни участници. Не е необходима корекция на дозата при пациенти с бъбречни увреждания, тъй като под 10% от орално приетата доза есзопиклон се екскретира с урината, подобно на изходното лекарство.

ЛЕКАРСТВЕНИ

ВЗАИМОДЕЙСТВИЯ

Есзопиклонът се метаболизира от CYP3A4 и CYP2E1 посредством де-метилиране и окисление. Нямало фармакокинетични или фармако-динамични взаимодействия между есзопиклон и пароксетин, дигоксин или варфарин. Когато есзопиклон бил приложен заедно с оланзапин, не било наблюдавано фармакоки-нетично взаимодействие в нивата на есзопиклон или оланзапин, но било наблюдавано фармакодина-мично взаимодействие върху нивото на психомоторната функция. Есзопиклонът и лоразепамът намалявали взаимното си С с 22%.

шах

Приложението на 3 мг есзопиклон при участници, получаващи 400 мг кетоконазол, мощен инхибитор на CYP3A4, довело до увеличение от

2,2 пъти в експозицията на есзопиклона. Не се очаква ЛУНЕСТА да променя клирънса на лекарствата, метаболизирани от общите ензими CYP450. (Вж. ПРЕДПАЗНИ МЕРКИ)

КЛИНИЧНИ ИЗПИТВАНИЯ

Ефектът на „Лунеста“ върху скъсяването на латентното време на заспиване и подобряването на поддържането на съня е бил установен в проучвания с 2100 участници (на възраст 18-86 г.) с хронична и транзиентно безсъние в шест плацебо-контролирани изпитвания с продължителност до 6 месеца. Две от тези изпитвания били с пациенти в напреднала възраст (п=523). Като цяло при препоръчителната доза за възрастни (2-3 мг) и за хора в напреднала възраст (1-2 мг) ЛУНЕСТА намалила значително латентното време на заспиване и подобрила параметрите на поддържането на съня (обективно измерено като будно състояние след заспиване [WASO], а субективно измерено като общо време на сън).

Преходно безсъние

Здрави възрастни били оценявани според модел на транзиентно безсъние (п=436) в лаборатория за изследване на съня в двойно-сля-по, паралелно-групово изпитване с продължителност една нощ, сравняващо две дози есзопиклон и плацебо. ЛУНЕСТА в доза 3 мг превъзхождала плацебото по показателите латентно време на заспиване и поддържане на съня, в т. ч. полис-омнографските (PSG) параметри на латентното време спрямо непрекъснатия сън (LPS) и WASO.

Хронично безсъние (Възрастни и хора в напреднала възраст)

Ефективността на ЛУНЕСТА е била установена в пет контролирани проучвания на хронично безсъние. Три контролирани проучвания били със здрави възрастни участници, а две контролирани изпитвания били с участници в напреднала възраст с хронично безсъние.

Възрастни

В първото проучване възрастни с хронично безсъние (п=308) били оценявани в двойно-сляпо, пара-лелно-групово изпитване с продължителност 6 седмици, сравняващо ЛУНЕСТА 2 мг и 3 мг с плацебо. Били измервани обективни крайни състояния в продължение на 4 седмици. И двете дози, от 2 мг и 3 мг, превъзхождали плацебото по LPS за 4 седмици. Дозата от 3 мг превъзхождала плацебото по WASO.

Във второто проучване възрастни с хронично безсъние (п=788) били оценявани с помощта на субективни показатели в двойно-сляпо, паралелно-групово изпитване, сравняващо безопасността и ефикасността на 3 мг ЛУНЕСТА с плацебо, прилагани всяка вечер в продължение на 6 месеца. ЛУНЕСТА превъзхождала плацебото по субективните показатели латентно време на заспиване, общо време на сън и WASO.

В допълнение едно кръстосано PSG проучване за 6 периода, оценяващо есзопиклона в дози от 1 до 3 мг, всяка давана в продължение на период от 2 дена, доказало ефективността на всички дози върху LPS и на дозата от 3 мг върху WASO. В това изпитване отговорът бил дозозависим.

Хора в напреднала възраст Участници в напреднала възраст (65-86 г.) с хронично безсъние били оценявани в две двойно-слепи, па-ралелно-групови изпитвания с продължителност 2 седмици. Едното проучване (п=231) сравнявало ефектите на ЛУНЕСТА с плацебо с оглед на субективни параметри, а другото (п=292) - на обективни и субективни параметри. Първото проучване сравнявало 1 мг и 2 мг ЛУНЕСТА с плацебо, докато второто проучване сравнявало 2 мг ЛУНЕСТА с плацебо. Всички дози превъзхождали плацебото по параметъра латентно време на заспиване. И в двете проучвания дозата от 2 мг ЛУНЕСТА превъзхождала плацебото по параметъра поддържане на съня.

ПРОУЧВАНИЯ, СВЪРЗАНИ СЪС СЪОБРАЖЕНИЯТА ЗА БЕЗОПАСНОСТ НАСЕДАТИВНИТЕ/ ХИПНОТИЧНИТЕ ЛЕКАРСТВА

Когнитивни, паметови, седативни и психомоторни ефекти В две двойно-слепи, плацебо-кон-тролирани кръстосани проучвания с единична доза с 12 пациенти (едно проучване с пациенти с безсъние; едно - с нормални доброволци) ефектите на ЛУНЕСТА в дози 2 и 3 мг били оценявани по 20 параметъра на когнитивната функция и паметта 9,5 и 12 часа след вечерната доза. Въпреки че в резултатите имало индикации, че пациентите, получили ЛУНЕСТА в доза 3 мг, са се представили по-зле от пациентите, получили плацебо, по много малък брой от тези показатели 9,5 часа след дозата не бил наблюдаван систематичен модел на отклоненията.

В едно 6-месечно двойно-сляпо плацебо-контролирано изпитване с вечерен прием на ЛУНЕСТА в доза

3 мг 8/593 участници, третирани с ЛУНЕСТА 3 мг (1,3%) и 0/195 участници, третирани с плацебо (0%) спонтанно съобщили за нарушения на паметта. Повечето от тези събития били леки по характер (5/8), никое от съобщените събития не било тежко. Четири от тези събития се случили през първите 7 дена от третирането и не се повторили. Делът на спонтанно съобщеното объркване в това 6-месечно проучване бил

0,5% и в двете третирани групи. При едно 6-седмично проучване на възрастни с вечерен прием в дози от 2 мг или 3 мг ЛУНЕСТА или плацебо процентите на спонтанно докладваното объркване били съответно 0%, 3,0% и 0%, а за нарушенията на паметта били съответно 1%, 1% и 1%.

В едно 2-седмично проучване на 264 души в напреднала възраст, страдащи от безсъние, рандомизи-рани да вземат всяка вечер или 2 мг ЛУНЕСТА, или плацебо, делът на спонтанно докладваните объркване и нарушения на паметта били съответно 0% срещу 0,8% и 1,5% срещу 0%. В друго 2-седмично проучване на 231 души в напреднала възраст, страдащи от безсъние, делът на спонтанното съобщеното объркване в групите на 1 мг, 2 мг и плацебо бил съответно 0%, 2,5% и 0%, а за нарушения на паметта бил съответно 1,4%, 0% и 0%.

Едно проучване на нормални участници с експозиция на единични фиксирани дози ЛУНЕСТА от 1 до

7,5 мг, използващо DSST за оценка на сънливостта и психомоторната функция в определено време след поемане на дозата (ежечасно до 16 часа), установило очакваните сънливост и намаление на психомоторната функция. Те били максимални 1 час след дозата и се проявявали до

4 часа, но не се проявявали повече на 5-ия час.

В друго проучване на пациенти с безсъние били давани дози от 2 или 3 мг ЛУНЕСТА всяка вечер, като DSST било измервано на сутринта на 1-ия, 15-ия и 29-ия ден третиране. Въпреки че както групата на плацебо, така и тази на 3 мг ЛУНЕСТА показали подобрение в параметрите на DSST спрямо базовите стойности на следващата сутри (вероятно поради ефекта на научаване), подобрението в групата на плацебо било по-голямо и достигало статистическа значимост на първата нощ, макар не и на 15-ата и 29-ата нощ. За групата на 2 мг ЛУНЕСТА промяната в параметрите на DSST не се различавала съществено от тази на плацебо в никой момент.

Тревожност и безсъние, проявяващи се в периода на отказване При вечерен прием за продължителен период при други хипнотици е наблюдавана фармакодинамична толерантност или адаптация. Ако едно лекарство има кратък елими-национен полуживот, възможно е в някакъв момент в интервала между вечерните приеми да възникне относителен дефицит на лекарството или на активните му метаболи-ти (т.е., по отношение на мястото на рецептора). Смята се, че това е причината за два клинични резултата, появили се според докладите след няколко седмици ежевечерен прием на други бързо елиминирани хипнотици: повишена будност в последната четвърт от нощта и поява на засилени признаци на дневна тревожност.

В едно 6-месечно двойно-сляпо плацебо-контролирано проучване на вечерен прием на ЛУНЕСТА в доза 3 мг нивата на тревожност, докладвани като нежелано събитие, били 2,1% в групата на плацебо и 3,7% в групата на ЛУНЕСТА. В едно 6-седмично проучване на вечерен прием при възрастни тревожността била докладвана като нежелано събитие съответно в 0%, 2,9% и 1% в групата на плацебо, групата на 2 мг и на групата на 3 мг. В това проучване било приложено едностранно сляпо плацебо на 45-ата и 46-ата вечер, първия и втория ден на отказване от проучваното лекарство. Нови нежелани събития са били отбелязани по време на периода на отказване, започвайки от 45-ия ден, до 14 дена след прекратяването. По време на периода на отказване 105 участници, вземали преди това ЛУНЕСТА в доза 3 мг вечер в продължение на 44 вечери спонтанно съобщили за тревожност (1%), аномални сънища (1,9%), хиперестезия (1%) и невроза (1%), докато никой от 99 участници, вземали преди това плацебо, не съобщил за някое от тези нежелани събития по време на периода на отказване.

Възобновяващото се безсъние, дефинирана като дозозависимо временно влошаване на параметрите на съня (латентност, ефикасност на съня и брой на събужданията) в сравнение с базовите стойности в периода след прекратяване на третирането, се наблюдава при кратко- и среднодействащите хипноти-ци. Възобновяващото се безсъние след прекратяване на приема на ЛУНЕСТА в сравнение с плацебото и базовите стойности е била изследвана обективно в 6-седмично проучване на възрастни през първите две нощи след прекратяването (45-ата и 46-ата нощ) след 44 нощи на активно третиране с 3 мг или 3 мг. В групата на 2 мг ЛУНЕСТА в сравнение с базовите стойности имало значително увеличение на WASO и намаление на ефикасността на съня, и двете възникващи само в първата нощ след прекратяване на третирането. Не били отбелязани разлики спрямо базовите стойности в групата на 3 мг ЛУНЕСТА през първата нощ след прекратяването и имало значително подобрение в LPS и ефикасността на съня в сравнение с базовите стойности след втората нощ след прекратяването. Били направени и сравнения на разликите спрямо базовите стойности на ЛУНЕСТА и плацебо. През първата нощ след прекратяването на ЛУНЕСТА в доза 2 мг LPS и WASO значително се повишили, а ефикасността на съня била намалена; през втората нощ нямало значими различия. През първата нощ след прекратяването на ЛУНЕСТА в доза 3 мг ефикасността на съня била значително намалена. Не били отбелязани други различия с плацебото в никой от другите параметри на съня, както през първата, така и през втората нощ след прекратяването. И за двете дози ефектът на проявление след прекратяването бил слаб, имал характеристиките на завръщане на симптомите на хро-нично безсъние и явно отминавал до втората нощ след прекратяване приема на ЛУНЕСТА.

УКАЗАНИЯ И УПОТРЕБА

ЛУНЕСТА е предназначена за лечение на безсъние. При проучвания в контролирани амбулатории и лаборатории за изучаване на съня ЛУНЕСТА, приета преди лягане, намалява латентното време на заспиване и подобрява поддържането на съня.

Клиничните изпитвания, осъществени в подкрепа на ефикасността, имали продължителност до 6 месеца. Окончателните формални оценки на латентното време на заспиване и поддържане на съня били проведени след 4 седмици при 6-седмичното проучване (само при възрастни), в края на двете 2-сед-мични проучвания (само при хора в напреднала възраст) и в края на 6-месечното проучване (само при възрастни).

ПРОТИВОПОКАЗАНИЯ

Няма известни.

ПРЕДУПРЕЖДЕНИЯ

Тъй като смущенията на съня могат да бъдат налично проявление на физическо и/или психиатрично разстройство, симптоматичното лечение на безсънието трябва да бъде започнато само след внимателна оценка на всеки пациент. Ако не бъде постигнато отслабване на безсънието след 7 до 10 дена лечение, това може да означава наличие на първично психиатрично и/или медицинско заболяване, което трябва да бъде преценено. Влошаването на безсънието или появата на нови мисловни или поведенчески аномалии може да е последица от неустановено психиатрично или физическо разстройство. Подобни резултати са се появявали в курса на лечение със седативни/хипнотични лекарства, включително ЛУНЕСТА. Тъй като някои от важните нежелани ефекти на ЛУНЕСТА вероятно са дозозависими, е важно да се прилага най-ниската възможна ефективна доза, особено при хора в напреднала възраст (вж. ДОЗИРОВКА И ПРИЛОЖЕНИЕ).

Била е докладвана поява на разностранни аномални промени в мисленето и поведението във връзка с употребата на седативи/хипнотици. Някои от тези промени може да се характеризират с намалени задръжки (т.е., агресивност и екстраверсия, която изглежда нетипична), подобно на ефектите, предизвиквани от алкохол и други депресанти на ЦНС. Другите докладвани поведенчески промени включват странно поведение, възбуда, халюцинации и деперсонализация. Докладвани са случаи на сложно поведение като например „каране насън“ (т.е. шофиране в не напълно будно състояние след поемане на седатив-хипнотик, с амнезия за събитието). Тези събития могат да се случат и при хора, които не са приемали дотогава седативно-хип-ноични средства и при такива, които вече са вземали седативно-хип-нотични средства. Макар че типове поведение като карането насън могат да се случат с ЛУНЕСТА, взета само в терапевтични дози, употребата на алкохол и други депресанти на ЦНС едновременно с ЛУНЕСТА, изглежда, увеличава риска от подобни типове поведение, както го увеличава и употребата на ЛУНЕСТА в дози, надхвърлящи максималната препоръчителна доза. Поради риска за пациента и общността, при пациенти, които съобщават за епизод на „каране насън“, е силно препоръчително да се обмисли прекратяване на приема на ЛУНЕСТА. Други типове сложно поведение (например приготвяне и ядене на храна, обаждане по телефона или правене на секс) са били докладвани при пациенти, които не са напълно събудени след вземане на се-датив-хипнотик. Както при карането насън, пациентите обикновено не си спомнят тези събития. Амнезия и други невропсихиатрични симптоми могат да се появят непредсказуемо. При първично депресирани пациенти е било докладвано влошаване на депресията, включително суицидни мисли и действия (включително завършени самоубийства), във връзка с употребата на седативи/хипнотици.

Рядко е възможно да се определи със сигурност дали конкретен случай на аномално поведение от типа на гореизброените е предизвикан от лекарство, дали е спонтанен по произход или резултат от базово психиатрично или физическо разстройство. Въпреки това появата на всеки нов поведенчески признак или симптом на тревога изисква внимателна и незабавна оценка.

След бързо намаляване на дозата или рязко прекратяване на употребата на седативи/хипнотици са били докладвани признаци и симптоми, подобни на свързваните с отказването от други ЦНС-депресантни лекарства (вж. ЗЛОУПОТРЕБА С ЛЕКАРСТВА И ЗАВИСИМОСТ).

ЛУНЕСТА, като други хипнотици, има ЦНС-депресантни ефекти. Поради бързото започване на действието, ЛУНЕСТА трябва ла се приема непосредствено преди лягане или след като пациентът си е легнал и е усетил затруднение да заспи. Пациентите, вземащи ЛУНЕСТА, е желателно да не вземат участие в рисковани занимания, изискващи пълна умствена бодрост или моторна координация (например управление на машина или шофиране на мотор-но превозно средство) след поемане на лекарството и трябва да имат предвид възможни смущения в изпълнението на подобни дейности на следващия ден след приемането на ЛУНЕСТА. ЛУНЕСТА, като други хипнотици, може да предизвика ад-итивни ЦНС-депресантни ефекти, когато бъде прилагана едновременно с други психотропни медикаменти, антиконвулсанти, антихистами-ни, етанол и други лекарства, които сами по себе си предизвикват депресия на ЦНС. ЛУНЕСТА не трябва да се приема заедно с алкохол. Може да се наложи коригиране на дозата, когато ЛУНЕСТА се прилага с други ЦНС-депресантни агенти поради възможни адитивни ефекти.

Остри анафилактични и анафилактоидни реакции

Докладвани са редки случаи на ан-гиоедем, засягащи езика, глотиса или ларинкса, при пациенти след вземане на първата или последващите дози седатйв-хипнотик, в т.ч. ЛУНЕСТА. Някои пациенти са имали допълнителни симптоми като например диспнея, стягане на гърлото или гадене и повръщане, което говори за анафилаксия. Някои пациенти са имали нужда от медицинска терапия в спешното отделение. Ако ангиоедемът засяга езика, глотиса или ларинкса, може да се получи обструкция на дихателните пътища, която да бъде фатална. Пациентите, развили ангиоедем след лечение с ЛУНЕСТА, не трябва да бъдат подлагани на повторен прием на лекарството.

ПРЕДПАЗНИ МЕРКИ ОБЩИ

Време на прилагане на лекарството

ЛУНЕСТА трябва да се взема непосредствено преди лягане. Вземането на седатив/хипнотик, докато човек е все още активен, може да доведе до краткотрайни нарушения на паметта, халюцинации, нарушена координация, световъртеж и замаяност.

Употреба при пациенти в напреднала възраст или немощни пациенти

Нарушената моторна и/или когни-тивна дейност след многократна експозиция или необичайна чувствителност към седативни/хипно-тични лекарства е фактор при лечението на пациенти в напреднала възраст или немощни пациенти. Препоръчителната начална доза ЛУНЕСТА за такива пациенти е 1 мг. (вж. ДОЗИРОВКА И ПРИЛОЖЕНИЕ).

Употреба при пациенти със съпътстващо заболяване

Клиничният опит с есзопиклон при пациенти със съпътстващо заболяване е ограничен. Есзопиклонът трябва да се употребява предпазливо при пациенти със заболявания или състояния, които биха могли да засегнат метаболизма или хемоди-намичните реакции.

Едно проучване със здрави доброволци не разкрило респиратор-но-депресантни ефекти при дози

2,5 пъти по-високи (7 мг) от препоръчителната доза есзопиклон. Все пак е желателно да се проявява предпазливост, ако се предписва ЛУНЕСТА на пациенти с нарушена респираторна функция.

Дозата ЛУНЕСТАтрябва да бъде намалена до 1 мг при пациенти с остри чернодробни увреждания, защото системната експозиция се удвоява при такива пациенти. При пациенти с леки или умерени чернодробни увреждания, изглежда, няма нужда от коригиране на дозата. При пациенти с някаква степен на бъбречни увреждания, изглежда, няма нужда от коригиране на дозата, тъй като по-малко от 10% от есзопиклона се екскретира непроменен с урината.

Дозата ЛУНЕСТА трябва да бъде намалена при пациенти, които са получили мощни инхибитори на CYP3A4, като например кетоко-назол, докато вземат ЛУНЕСТА. Коригиране на дозата в посока надолу се препоръчва и когато ЛУНЕСТА се прилага с агенти, имащи известни ЦНС-депресантни ефекти.

Употреба при пациенти с депресия

Седативните/хипнотичните лекарства трябва да се прилагат предпазливо при пациенти, проявяващи признаци и симптоми на депресия. При такива пациенти може да са налице суицидни тенденции и може да са необходими защитни мерки. Преднамерената свръхдоза е по-разпространена сред тази група пациенти; следователно, на пациента трябва винаги да бъде предписвано най-малкото приложимо количество лекарство.

Информация за пациентите Пациентите трябва да бъдат инструктирани да прочетат придружаващото Лекарствено ръководство при всяка нова рецепта и зареждане. Пълният текст на Лекарственото ръководство е препечатан в края на този документ. Пациентите трябва да получат следната информация:

1.    Пациентите трябва да бъдат инструктирани да вземат ЛУНЕСТА непосредствено преди лягане и само ако могат да отделят 8 часа за сън.

2.    Пациентите трябва да бъдат инструктирани да не вземат ЛУ-НЕСТАс алкохол или други седа-тивни медикаменти.

3.    Пациентите трябва да бъдат посъветвани да се консултират със своя лекар, ако имат история на депресия, психично заболяване или суицидни мисли, ако имат история на злоупотреба с дроги

или алкохол, или ако имат чернодробно заболяване.

4. Жените трябва да бъдат посъветвани да се свържат със своя лекар, ако забременеят, планират да забременеят или ако кърмят.

СПЕЦИАЛНИ ОПАСЕНИЯ „Каране насън“ и други типове сложно поведение

Има съобщения за хора, станали от леглото, след като са приели седа-тив-хипнотик, и шофирали колите си не напълно будно, често без спомен за събитието. Ако пациент има подобен епизод, той трябва незабавно да бъде съобщен на лекаря му, тъй като „карането насън“ може да е опасно. Това поведение е по-вероятно да се случи, когато ЛУНЕСТА се взема с алкохол или други депресанти на централната нервна система (вж. ПРЕДУПРЕЖДЕНИЯ). Други типове сложно поведение (например приготвяне и ядене на храна, обаждане по телефона или правене на секс) са били докладвани при пациенти, които не са напълно будни след вземане на седатив-хипнотик. Както и при карането насън, пациентите обикновено не си спомнят тези събития.

Лабораторни тестове

Няма препоръки за специални лабораторни тестове.

Лекарствени взаимодействия

ЦНС-активни лекарства

Етанол: Адитивен ефект върху психомоторните действия е бил наблюдаван при едновременно приложение на есзопиклон и етанол0,70 г/кг до 4 часа след приложението на етанола. Пароксетин: Едновременното приложение на единични дози есзопиклон 3 мг и пароксетин 20 мг на ден в продължение на 7 дена не е предизвикало фармакокинетично или фар-макодинамично взаимодействие.

Лоразепам: Едновременното приложение на единични дози есзопиклон 3 мг и лоразепам 2 мг не е имало клинично релевантни ефекти върху фармакодинамиката или фармакокинетиката на никое от двете лекарства.

Оланзапин: Едновременното приложение на есзопиклон 3 мг и оланзапин 10 мг е предизвикало намаление в DSST показателите. Взаимодействието е било фарма-кодинамично; не е имало промяна във фармакокинетиката на никое от двете лекарства.

Лекарства, които инхибират CYP3A4 (кетоконазол)

CYP3A4 е главен метаболитен път за елиминация на есзопиклона. AUC на есзопиклона се увеличила

2,2 пъти при едновременно приложение с кетоконазол, мощен инхи-битор на CYP3A4, 400 мг дневно в продължение на 5 дена. Cmjv и t1/2 се увеличили съответно 1,4 пъти и 1,3 пъти. Очаква се други силни инхибитори на CYP3A4 (например итраконазол, кларитромицин, не-фазодон, тролеандомицин, рито-навир, нелфинавир) да действат по подобен начин.

Лекарства, които индуцират CYP3A4 (рифампицин) Експозицията на рацемичен зопиклон намаляла с 80% при съпътстваща употреба на рифампицин, мощен индуктор на CYP3A4. Подобен ефект може да се очаква при есзопиклона.

Лекарства, силно свързани с плазмения протеин

Есзопиклонът не се свързва силно с плазмените протеини (52-59% свързване); следователно не се очаква разпределението на есзопиклона да е чувствително към промени в протеиновото свързване. Приложението на есзопиклон 3 мг при пациент, вземащ друго лекарство, което е силно свързано с протеините, не се очаква да предизвиква промяна в свободната концентрация на което и да било от двете лекарства.

Лекарства с тесен терапевтичен индекс

Дигоксин: Една единична доза есзопиклон 3 мг не повлияла на фармакокинетиката на дигоксина, измерен в стабилно състояние след доза от 0,5 мг два пъти дневно в продължение на един ден и 0,25 мг дневно през следващите 6 дена.

Варфарин: Есзопиклон 3 мг, прилаган ежедневно в продължение на 5 дена, не оказал влияние на фармакокинетиката на (/?)- или (5)-варфа-рин, нито имало някакви промени във фармакодинамичния профил (протромбиново време) след единична орална доза от 25 мг варфарин.

КАНЦЕРОГЕНЕЗА, МУТАГЕНЕЗА, СМУЩЕНИЯ НА ПЛОДОВИТОСТТА

Канцерогенеза

В едно проучване на канцероген-ността при плъхове порода Спраг-Доли, на които есзопиклонът бил прилаган орално с тръбичка, не били наблюдавани увеличения в туморите; плазмените нива (AUC) на есзопиклона при най-високата доза, използвана в това проучване (16 мг/кг/ден), се оценявали на 80 (женски) и 20 (мъжки) пъти по-големи от тези при хората, получаващи максималната препоръчителна доза за хора (MRHD). В едно проучване на канцерогенността при плъхове порода Спраг-Доли обаче, в чиято диета бил включен рацемичен зо-пиклон и при които били достигнати рацемични нива на есзопиклона по-големи, отколкото в гореспоменатото проучване на есзопиклон, било наблюдавано увеличение на аденокарцинома на млечната жлеза при женските и увеличение на фо-ликулярните аденоми и карциноми на щитовидната жлеза при мъжките при най-високата доза от 100 мг/кг/ ден. Смята се, че плазмените нива на есзопиклона при тази доза са 150 (женските) и 70 (мъжките) пъти по-големи от онези при хората, получаващи MRHD. Механизмът на увеличение на млечните аденокар-циноми е неизвестен. Смята се, че увеличението на туморите на щитовидната жлеза се дължи на повишените нива ТСХ (тиреостимулира-щия хормон), освен на повишения метаболизъм на циркулиращите щитовидни хормони, механизъм, за който се смята, че няма отношение към хората.

В едно проучване на канцерогенността при мишки B6C3F1, на които бил даван рацемичен зопиклон в диетата, било наблюдавано увеличение на пулмонарните карциноми и карциноми плюс аденоми при женските и увеличение на кожните фиброми и саркоми при мъжките при най-високата доза от 100 мг/ кг/ден. Плазмените нива на есзопиклона при тази доза се оценяват на

8 (женските) и 20 (мъжките) пъти по-големи от тези при хора, получаващи MRHD. Кожните тумори се дължали на кожни лезии, предизвикани от агресивно поведение, механизъм, който няма отношение към хората. Било проведено проучване на канцерогенността, при което на мишки CD-1 бил даван есзопиклон в дози до 100 мг/кг/ден чрез орална тръбичка; въпреки че това проучване не достигнало максималната поносима доза и съответно било неадекватно за цялостната оценка на канцерогенния потенциал, не били наблюдавани увеличения нито в пулмонарните, нито в кожните тумори при дози, предизвикващи плазмени нива на есзопиклона, смятани за 90 пъти по-големи от тези при хора, получаващи MRHD

- т.е. 12 пъти експозицията в раце-мичното проучване.

Есзопиклонът не увеличава туморите при биоанализ на трансгенна мишка р53 при орални дози до 300 мг/кг/ден.

Мутагенеза

Есзопиклонът бил позитивен в анализа на хромозомна аберация на лимфом при мишки и предизвикал еднозначен отговор в анализа на хромозомна аберация на яйцеклетка на китайски хамстер. Той не е бил мутагенен или кластогенен в анализа на мутацията на бактериален ген с тест на Еймс, в един непланиран анализ на ДНК синтез, нито в анализа на микроядро на костен мозък при мишки in vivo.

(5)-(Н)-десметил зопиклон, мета-болит на есзопиклона, бил позитивен в анализите на яйцеклетка на китайски хамстер и на хромозомна аберация на човешки лимфоцит. Той бил негативен в анализа на бактериална мутация с тест на Еймс, в 32Р-постлейбълинг анализ на ДНК адукт in vitro и анализ на хромозомна аберация на костен мозък на мишки in vivo.

Нарушения на плодовитостта Есзопиклон бил даван орално с тръбичка на мъжки плъхове в дози до 45 мг/кг/ден за период 4 седмици преди чифтосване и по време на чифтосване и на женски плъхове в дози до 180 мг/кг/ден за период 2 седмици преди чифтосване до 7-ия ден на бременността. Било проведено допълнително проучване, при което били третирани само женски с до 180 мг/кг/ден. Есзопиклонът намалил плодовитостта, вероятно поради ефекти както при мъжките, така и при женските, като никоя женска не забременяла, когато и мъжките, и женските били третирани с най-високата доза; дозата без ефект и при двата пола била 5 мг/ кг (16 пъти MRHD на база мг/м2). Другите ефекти включвали повишена предимплантационна загуба (доза без ефект 25 мг/кг), аномални еструс цикли (доза без ефект 25 мг/кг) и намаление на броя и подвижността на сперматозоидите и увеличение на морфологично аномалните сперматозоиди (доза без ефект 5 мг/кг).

БРЕМЕННОСТ

Бременност категория С Есзопиклон, прилаган чрез орална тръбичка при бременни плъхове и зайци по време на периода на ор-ганогенезата, не показал данни за тератогенност чак до най-високите тествани дози (250 и 16 мг/кг/ден при плъховете и зайците съответно; тези дози са съответно 800 и 100 пъти по-големи от максимал-ната препоръчителна доза за хора [MRHD] на база мг/м2). При плъха били наблюдавани леки намаления в ембрионалното тегло и данни за закъсняло развитие при токсични дози от 125 и 150 мг/кг/ден при майката, но не и при 62,5 мг/кг/ден (200 пъти MRHD на база мг/м2). Есзопиклон бил прилаган чрез орална тръбичка и при бременни плъхове по време на бременността и лактацията в дози до 180 мг/кг/ден.

При всички дози били наблюдавани увеличена предимплантационна загуба, понижени постнатално тегло и оцеляемост на малките и увеличен стресов отговор на малките; най-ниската тествана доза, 60 мг/ кг/ден, е 200 пъти MRHD на база мг/м2). Тези дози не предизвикали значима токсичност при майката. Есзопиклонът нямал ефекти върху поведенческите параметри или репродуктивната функция на потомството.

Няма адекватни и добре контролирани проучвания на есзопиклон при бременни жени. По време на бременност есзопиклон трябва да се използва само ако потенциалната полза оправдава потенциалния риск за плода.

Раждане

ЛУНЕСТА няма установена употреба при раждане.

Кърмещи майки

Не е известно дали ЛУНЕСТА се екскретира с човешкото мляко. Тъй като много лекарства се екскрети-рат с човешкото мляко, препоръчителна е предпазливост, когато ЛУ-НЕСТАсе приема от кърмеща жена.

Педиатрична употреба

Безопасността и ефикасността на есзопиклон при деца под 18-годиш-на възраст не е била установявана.

Гериатрична употреба

Общо 287 участници в двойно-слепи паралелно-групови плацебо-контролирани клинични изпитвания, които получили есзопиклон, били на възраст от 65 до 86 г. Общият модел на нежеланите събития при участниците в напреднала възраст (средна възраст - 71 г.) при 2-седмични проучвания с вечерна доза от 2 мг есзопиклон не се различавал от наблюдавания при по-млади възрастни (вж. НЕЖЕЛАНИ РЕАКЦИИ, Таблица 2). ЛУНЕСТА в доза 2 мг показала значително намаление в латентното време на заспиване и подобрение в поддържането на съня сред популацията в напреднала възраст.

НЕЖЕЛАНИ РЕАКЦИИ

Предпазарната програма за разработка на ЛУНЕСТА включвала експозиции на есзопиклон на пациенти и/или нормални участници от две различни групи проучвания: приблизително 400 нормални участници в клинични фармакологич-ни/фармакокинетични проучвания и приблизително 1550 пациенти в плацебо-контролирани клинични проучвания на ефикасността, съответстващи приблизително на 263 пациенто-години експозиция. Условията и времетраенето на третирането с ЛУНЕСТА варирали значително и включвали (в припокриващи се категории) открити и двойно-слепи фази на проучванията, болнични и външни пациенти, краткосрочна и дългосрочна експозиция. Нежеланите отговори били оценени чрез събиране на нежелани събития, резултати от физически прегледи, жизнени показатели, тегло, лабораторни анализи и ЕКГ.

Нежеланите събития по време на експозицията били получени глав-но чрез общ въпросник и записани от клиничните изследователи с помощта на терминология, избрана от тях. Следователно, не е възможно да се даде значима оценка на процента хора, изпитали нежелани събития, без първо да се групират сходните типове събития в по-малък брой стандартизирани категории събития. В таблиците и графите по-долу е била използвана терминологията COSTART за класифициране на съобщените нежелани събития.

Изложените честоти на нежеланите събития са процента хора, които са изпитали поне веднъж нежелано събитие от изброения тип по време на третирането. Едно събитие се смята за проявило се по време на третирането, ако се случи за пръв път или се влоши, докато пациентът получава терапията след изходната базова оценка.

НЕЖЕЛАНИ РЕЗУЛТАТИ, НАБЛЮДАВАНИ В ПЛАЦЕБО-КОНТРОЛИРАНИ ИЗПИТВАНИЯ

Нежелани събития в резултат на прекратяване на лечението В плацебо-контролирани паралел-но-групови клинични изпитвания на хора в напреднала възраст 3,8% от 208 пациенти, които получили плацебо, 2,3% от 215 пациенти, които получили 2 мг ЛУНЕСТА, и 1,4% от 72 пациенти, които получили 1 мг ЛУНЕСТА, прекратили лечението поради нежелано събитие. При 6-седмичното паралелно-гру-пово проучване на възрастни нито един пациент от групата на 3 мг не прекратил лечението поради нежелано събитие. В дългосрочното

6-месечно проучване сред възрастни пациенти с безсъние 7,2% от 195 пациенти, които получавали плацебо, и 12,8% от 593 пациенти, които получавали 3 мг ЛУНЕСТА, прекратили лечението поради нежелано събитие. Никое събитие, довело до прекратяване, не се е случвало в съотношение по-високо от 2%.

Нежелани събития, наблюдавани в съотношение >2% в контролирани изпитвания

Таблица 1 показва съотношението на нежелани събития по време на третирането от плацебо-кон-тролирано проучване от Фаза 3 на ЛУНЕСТА при дози от 2 и 3 мг при възрастни, които не са в напреднала възраст. Продължителността на третирането в това изпитване била 44 дена. Таблицата включва само събития, проявили се при 2% или повече от пациентите, третирани с ЛУНЕСТА в дози 2 мг или 3 мг, при които делът на пациентите, третирани с ЛУНЕСТА, бил по-голям от този на пациентите, третирани с плацебо.

Таблица 1: Съотношение (%) на нежеланите събития по време на третирането в 6-седмично плацебо-контролирано проучване на ЛУНЕСТА сред пациенти, които не са в напреднала възраст1

Нежелано събитие

Плацебо ЛУНЕСТА 2 (п=99) мг

(п=104)

ЛУНЕСТА 3 мг (п=105)

Тялото като цяло

Главоболие

13 21

17

Вирусна инфекция

1 3

3

Храносмилателна система

Пресъхване на устата

3 5

7

Диспепсия

4 4

5

Гадене

4 5

4

Повръщане

1 3

0

Нервна система

Тревожност

0 3

1

Объркване

0 0

3

Депресия

0 4

1

Световъртеж

4 5

7

Халюцинации

0 1

3

Намалено либидо

0 0

3

Нервност

3 5

0

Сънливост

3 10

8

Дихателна система

Инфекции

3 5

10

Кожа и външни органи

Обриви

1 3

4

Отделни сетива

Неприятен вкус

3 17

34

Урогенитална система

Нежелано събитие

Плацебо

ЛУНЕСТА2

ЛУНЕС

(п=99)

мг

ТА 3 мг

(п=104)

(п=105)

Дисменорея*

0

3

0

Гинекомастия**

0

3

0

1 Събитията, за които делът на ЛУНЕСТА е равен на този на плацебото или е по-малък, не са изброени в таблицата, но включвали следните: аномални сънища, инцидентни травми, болки в гърба, диария, грипен синдром, миалгия, болка, фарингит и ринит.

* Полово-специфично нежелано събитие при жените.

** Полово-специфично нежелано събитие при мъжете.

Нежеланите събития от Таблица 1, които предполагат отношение доза-от-говор при възрастни, включват вирусна инфекция, пресъхване на устата, световъртеж, халюцинации, инфекция, обрив и неприятен вкус, като това отношение е най-еднозначно при неприятния вкус.

Таблица 2 показва съотношението на нежеланите събития по време на третирането в комбинирани плацебо-контролирани проучвания от Фаза 3 на ЛУНЕСТА в дози 1 или 2 мг сред хора в напреднала възраст (65-86 г.). Продължителността на лечението в тези изпитвания била 14 дена. Таблицата включва само събития, които са се случили при 2% или повече от пациентите, третирани с ЛУНЕСТА 1 мг или 2 мг, при които делът на пациентите, третирани с ЛУНЕСТА, бил по-голям от този на пациентите, третирани с плацебо.

Таблица 2: Съотношение (%) на нежеланите събития по време на третирането сред хора в напреднала възраст (65-86 г.) при 2-седмични плацебо контролирани изпитвания на ЛУНЕСТА1

Нежелано събитие    Плацебо ЛУНЕСТА    ЛУНЕСТА

(п=208) 1 мг (п=72) 2 мг (п=215)

Тялото като цяло

Инцидентна травма

1 0

3

Главоболие

14    15

13

Нежелано събитие

Плацебо ЛУНЕСТА (п=208) 1 мг (п=72)

ЛУНЕСТА 2 мг (п=215)

Болка

2 4

5

Храносмилателна система

Диария

2 4

2

Пресъхване на устата

2 3

7

Диспепсия

2 6

2

Нервна система

Аномални сънища

0 3

1

Световъртеж

2 1

6

Нервност

1 0

2

Невралгия

0 3

0

Кожа и външни органи

Сърбеж

1 4

1

Отделни сетива

Неприятен вкус

0 8

12

Урогенитална система

Инфекция на уринарния 0    3    0

тракт

1 Събитията, за които делът на ЛУНЕСТА бил равен на този на плацебото или по-малък, не са изброени в таблицата, но включват следните: коремни болки, астения, гадене, обрив и сънливост.

Нежеланите събития от Таблица 2, които предполагат отношение доза-от-говор при хора в напреднала възраст, включват болка, пресъхване на устата и неприятен вкус, като това отношение отново е най-еднозначно при неприятния вкус.

Тези стойности не могат да се използват за прогнозиране на процента нежелани събития в хода на обичайната медицинска практика, защото пациентските характеристики и други фактори може да се отличават от онези, които са преобладавали в клиничните изпитвания. Аналогично, цитираните честоти не могат да бъдат сравнявани със стойности, получени от други клинични изследвания, свързани с други лечения, употреби или изследователи. Цитираните стойности обаче осигуряват на предписващия лекар известна база за оценка на относителните приноси на лекарствените и нелекарствените фактори за процентното ниво нежелани събития в изучаваната популация.

Други събития, наблюдавани по време на предпазарната оценка на ЛУНЕСТА

Следва списък с модифицирани понятия на COSTART, които отразяват нежеланите събития по време на третирането, както са дефинирани в увода към секцията НЕЖЕЛАНИ РЕАКЦИИ и са докладвани от приблизително 1550 участници, третирани с ЛУНЕСТА в дози в диапазона от 1 до 3,5 мг/ден по време на клинични изпитвания от Фаза 2 и 3 в Съединените щати и Канада. Включени са всички докладвани събития, освен вече изброените в Таблици 1 и 2 или другаде в етикета, незначителни събития, обичайно срещани сред общата популация, и събития, за които не е вероятно да са свързани с лекарството. Въпреки че докладваните събития са се случили по време на третирането с ЛУНЕСТА, не е задължително те да са причинени от нея.

Събитията по-нататък са категоризирани според телесната система и са изброени в намаляваща честота според следните дефиниции: чести нежелани събития са онези, които възникват в един или повече случаи сред поне 1/100 пациенти; нечести нежелани събития са онези, които възникват сред по-малко от 1/100 пациенти, но поне сред 1/1000 пациенти; редки нежелани събития са онези, които възникват сред по-малко от 1/1000 пациенти. Полово-специфичните събития са категоризирани въз основа на съотношението си за съответния пол.

Тялото като цяло: Чести: болка в гърдите. Нечести: алергична реакция, целулит, едем на лицето, треска, халитоза, топлинен удар, херния, неразположение, схванатост на врата, фоточувствителност.

Сърдечносъдова система: Чести: мигрена. Нечести: хипертензия. Редки: тромбофлебит.

Храносмилателна система: Нечести: анорексия, холелитиаза, повишен апетит, мелена, язви в устата, жажда, язвен стоматит. Редки: колит, дисфагия, гастрит, хепатит, хепатомегалия, увреждане на черния дроб, стомашна язва, стоматит, едем на езика, ректална хеморагия.

Кръвоносна и лимфна система: Нечести: анемия, лимфаденопатия.

Метаболизъм и хранене: Чести: периферен едем. Нечести: хиперхо-лестеремия, напълняване, отслабване. Редки: дехидратация, подагра, хиперлипемия, хипокалемия.

Мускулно-скелетна система: Нечести: артрит, бурсит, ставни смущения (главно подуване, вдърве-ност и болка), схващания на краката, миастения, потрепвания. Редки: артроза, миопатия, птоза.

Нервна система: Нечести: вълнение, апатия, атаксия, емоционална лабилност, враждебност, хипертония, хипестезия, липса на координация, безсъние, нарушения на паметта, невроза, нистагъм, па-рестезия, намалени рефлекси, ано-мално мислене (главно затруднено съсредоточаване), вертиго. Редки: аномална походка, еуфория, хи-перестезия, хипокинезия, неврит, невропатия, ступор, тремор.

Дихателна система: Нечести: астма, бронхит, диспнея, епистаксис, хълцане, ларингит.

Кожа и външни органи: Нечести: акне, алопеция, контактен дерма-тит, суха кожа, екзема, обезцветяване на кожата, потене, уртикария. Редки: еритема мултиформе, фурункулоза, херпес зостер, хирзути-зъм, макулопапуларен обрив, вези-кулобулозен обрив.

Отделни сетива: Нечести: конюнктивит, сухи очи, болка в ушите, външен отит, среден отит, тинит, вестибуларни смущения. Редки: хиперакузис, ирит, мидриаза, фо-тофобия.

Урогенитална система: Нечести: аменорея, хиперемия на гърдите, гръдна неоплазма, болки в гърдите, цистит, дизурия, женска лактация, хематурия, бъбречни камъни, болки в бъбреците, мастит, менора-гия, метрорагия, често уриниране, уринарна инконтиненция, маточна хеморагия, вагинална хеморагия,

вагинит. Редки: олигурия, пиелоне-фрит, уретрит.

ЛЕКАРСТВЕНА ЗЛОУПОТРЕБА И ЗАВИСИМОСТ

Клас на контролирани вещества

ЛУНЕСТА е контролирано вещество от Таблица 4 на Закона за контролираните вещества. Други вещества от същата категория са бензодиазепините и небензодиа-зепиновите хипнотици залеплон и золпидем. Макар че есзопиклонът е хипнотичен агент с химична структура, несроднас бензодиазепините, той има някои общи фармакологични свойства с бензодиазепините.

ЗЛОУПОТРЕБА,

ЗАВИСИМОСТИ

ТОЛЕРАНТНОСТ

Злоупотреба и зависимост

Злоупотребата и пристрастяването са отделни и различни неща от физическата зависимост и толерантността. Злоупотребата се характеризира с неправилна употреба на лекарството за немедицински цели, често в съчетание с други психоактивни вещества. Физическата зависимост е състояние на адаптация, която се проявява чрез специфичен синдром на отказването, който може да бъде предизвикан от рязко прекратяване на приема, бързо намаляване на дозата, намаляващо ниво на лекарството в кръвта и/или приложение на антагонист. Толерантността е състояние на адаптация, при което експозицията на лекарството предизвиква промени, които водят до намаляване на един или повече от ефектите на лекарството с времето. Толерантността може да се прояви както спрямо желаните, така и спрямо нежеланите ефекти на лекарството и може да се развие в различ-на степен за различните ефекти.

Пристрастяването е първично, хро-нично, невробиологично заболяване, чието развитие и проявления се влияят от генетични и психосоци-ални фактори и фактори на обкръжаващата среда. То се характеризира с поведение, което включва едно или повече от следните неща: нарушен контрол върху употребата на лекарства, компулсивна употреба, продължаваща употреба въпреки вредата и непреодолимо желание. Пристрастяването към лекарства е лечимо заболяване, при което се прилага мултидисциплинарен подход, но ремисията е обичайна.

В едно проучване на склонността към злоупотреба, проведена сред хора с история на злоупотреба с бензодиазепин, екзопиклон в дози от 6 и 12 мг предизвикал еуфорични ефекти, подобни на онези от ди-азепам 20 мг. В това проучване при дози, двойно или повече по-големи от максималните препоръчителни дози било наблюдавано дозозави-симо увеличение в съобщенията за амнезия и халюцинации както за ЛУНЕСТА, така и за диазепам.

Опитът от клиничните изпитвания на ЛУНЕСТА не е разкрил данни за сериозен синдром на отказването. Въпреки това са докладвани следните нежелани събития, включени в критериите DSM-IV за неусложне-но отказване от седатив/хипнотик по време на клинични изпитвания след замяна с плацебо, проявяващи се до 48 часа след последното третиране с ЛУНЕСТА: тревожност, аномални сънища, гадене и разстроен стомах. Тези докладвани нежелани събития са се проявявали в 2% от случаите или по-малко. Употребата на бензодиазепини и сходни агенти може да доведе до физическа и психологическа зависимост. Рискът от злоупотреба и зависимост нараства с дозата и продължителността на третирането и съпътстващата употреба на психоактивни лекарства. Рискът освен това е по-голям при пациенти, които имат история на злоупотреба с алкохол или лекарства или история на психиатрични разстройства. Тези пациенти трябва да бъдат под внимателно наблюдение, когато получават ЛУНЕСТА или друг хипнотик.

Толерантност

Известна загуба на ефикасност на хипнотичния ефект на бензодиазе-пините и бензодиазепиноподобните агенти може да се развие след мно-гократна употреба на тези лекарства в продължение на няколко седмици.

В рамките на шест месеца не е наблюдавано развитие на толерантност към никой от параметрите на съня. Толерантността по отношение на ефикасността на ЛУНЕСТА в доза 3 мг била оценена чрез 4-сед-мични обективни и 6-седмични субективни измервания на времето за заспиване и поддържането на съня за ЛУНЕСТА в едно плацебо-кон-тролирано 44-дневно проучване и чрез субективни преценки на времето за заспиване и WASO в едно плацебо-контролирано изпитване с продължителност 6 месеца.

СВРЪХДОЗА

Има ограничен предпазарен клиничен опит с ефектите от свръхдози-ране на ЛУНЕСТА. При клинични изпитвания на есзопиклон бил докладван един случай на свръхдоза до 36 мг есзопиклон, при който участникът се възстановил напълно. Хора са се възстановявали напълно след свръхдози рацемичен зопиклон до 340 мг (56 пъти максималната препоръчителна доза за есзопиклон).

Признаци и симптоми

Признаци и симптоми на ефекти от свръхдоза депресанти на ЦНС може да се очаква да се проявят като преувеличения на фармакологичните ефекти, отбелязани в пре-дклиничното тестване. Били са описвани смущения на съзнанието в диапазона от сънливост до кома. В европейските следпазарни доклади са били докладвани отделни редки случаи на фатален изход след свръхдоза рацемичен зопиклон, най-често свързани със свръхдоза с други депресантни агенти на ЦНС.

Препоръчително лечение

Трябва да се вземат общи симптоматични и поддържащи мерки, заедно с незабавна стомашна промивка, където е уместно. При необходимост трябва да се прилагат интравенозни течности. Флумазенилът може да е от полза. Както при всички случаи на лекарствена свръхдоза, трябва да се следят дишането, пулса, кръвното налягане и другите съответни признаци и да се прилагат общи поддържащи мерки. Хипотензията и депресията на ЦНС трябва да се следят и да се третират с подходяща медицинска интервенция. Ценността на диализата при третирането на свръхдоза не е била установена.

Център за контрол на натравянията

Както при овладяването на всяка свръхдоза, трябва да се вземе под внимание възможността за многократен прием на лекарството. Лекарят може да помисли дали да не се свърже с центъра за контрол на натравянията за актуална информация за овладяването на свръхдозата хипнотичен лекарствен продукт.

ДОЗИРОВКА И ПРИЛОЖЕНИЕ

Дозата ЛУНЕСТА трябва да бъде определяна индивидуално. Препоръчителната начална доза ЛУНЕСТА за повечето възрастни, които не са в напреднала възраст, е 2 мг непосредствено преди лягане. Дозирането може да започне или да бъде повишено до 3 мг, ако е клинично указано, тъй като 3 мг са по-ефективни за поддържането на съня (вж. ПРЕДПАЗНИ МЕРКИ).

Препоръчителната начална доза ЛУНЕСТА за хора в напреднала възраст, чието основно оплакване е затруднено заспиване, е 1 мг непосредствено преди лягане. При тези пациенти дозата може да бъде увеличена до 2 мг, ако е клинично указано. За пациентите в напреднала възраст, чието основно оплакване е затруднено поддържане на съня, препоръчителната доза е 2 мг непосредствено преди лягане (вж. ПРЕДПАЗНИ МЕРКИ).

Вземането на ЛУНЕСТА със или непосредствено след обилно мазно ядене води до намалена абсорбция и може да се очаква да намали ефекта на ЛУНЕСТА върху латентното време на заспиване (вж. Фармакокинетика в КЛИНИЧНА ФАРМАКОЛОГИЯ).

СПЕЦИАЛНИ ПОПУЛАЦИИ

Чернодробни

Началната доза ЛУНЕСТА трябва да е 1 мг при пациенти с остри чернодробни увреждания. ЛУНЕСТА трябва да се прилага предпазливо при такива пациенти.

Едновременно приложение с инхи-битори на CYP3A4 Началната доза ЛУНЕСТА не трябва да надхвърля 1 мг при пациенти,

приемащи ЛУНЕСТА едновременно с мощни инхибитори на CYP3A4. При необходимост дозата може да бъде увеличена до 2 мг.

КАК СЕ ДОСТАВЯ

Таблетките 3 мг ЛУНЕСТА са кръгли, тъмносини, филмирани, обозначени с щампован надпис S193 от едната страна и се доставят като: NDC 63402-193-10 шишенце със 100 таблетки

Таблетките 2 мг ЛУНЕСТА са кръгли, бели, филмирани, обозначени с щампован надпис S191 от едната страна и се доставят като:

NDC 63402-191-10 шишенце със 100 таблетки

Таблетките 1 мг ЛУНЕСТА са кръгли, светлосини, филмирани, обозначени с щампован надпис S190 от едната страна и се доставят като: NDC 63402-190-30 шишенце с 30 таблетки

Съхранение при 25°С (77°F); допустими отклонения от 15°С до 30°С (59°F до 86°F) [вж Контролирана стайна температура на USP]

SUNOVION Произведено за:

Sunovion Pharmaceuticals Inc. Марлборо, МА01752 САЩ

© 2009, 2010 Sunovion Pharmaceuticals Inc.

Всички права запазени.

ЛУНЕСТА е регистрирана търговска марка на Sunovion Pharmaceuticals Inc.

За обслужване на клиенти се обадете на 1—888-394-7377.

За съобщаване на нежелани събития се обадете на 1-877-737-7226. За медицинска информация се обадете на 1-800-739-0565.

ЛЕКАРСТВЕНО РЪКОВОДСТВО ЛУНЕСТА таблетки, филмирани C-IV (есзопиклон)

Прочетете Лекарственото ръководство, което придружава ЛУНЕСТА, преди да започнете да я вземате, както и при всяко ново зареждане. Може да има нова информация. Това Лекарствено ръководство не замества разговора с вашия лекар относно вашето здравословно състояние или лечение.

Коя е най-важната информация, която трябва да знам за ЛУНЕСТА? След вземане на ЛУНЕСТА може да станете от леглото, без да сте напълно будни, и да извършите някаква дейност, която не знаете, че вършите. На следващата сутрин може да не си спомняте, че сте извършили нещо през нощта. Има по-голяма вероятност да извършите такава дейност, ако пиете алкохол или вземете други медикаменти, които ви правят сънливи, едновременно с ЛУНЕСТА. Съобщените дейности включват:

-    шофиране на кола („каране на-

»\

сън );

-    приготвяне и ядене на храна;

-    говорене по телефона;

-    правене на секс;

-    ходене насън.

Обадете се на лекаря си, ако откриете, че сте вършили някоя от изброените дейности, след като сте взели ЛУНЕСТА.

Важно:

1.    Вземайте ЛУНЕСТА точно както ви е предписана

-    Не вземайте повече ЛУНЕСТА, отколкото ви е предписана.

-    Вземайте ЛУНЕСТА малко преди да си легнете, а не по-рано.

2.    Не вземайте ЛУНЕСТА, ако:

-    пиете алкохол;

-    вземате други медикаменти, които може да ви направят сънливи. Говорете с лекаря си за всичките си лекарства. Лекарят ви ще ви каже дали може да вземате ЛУНЕСТА с други медикаменти;

-    нямате на разположение цяла нощ за сън.

Какво е ЛУНЕСТА?

ЛУНЕСТА е седативно-хипнотично (сънотворно) лекарство. ЛУНЕСТА се използва при възрастни за лечение на проблем със съня, наречен безсъние. Симптомите на безсънието включват:

-    проблеми със заспиването

-    често събуждане през нощта ЛУНЕСТА не е за деца.

ЛУНЕСТА е федерално контролирано вещество (C-IV), защото с него може да се злоупотребява и то може да води до зависимост. Дръжте ЛУНЕСТА на безопасно място, за да предотвратите неправилна употреба и злоупотреба. Продажбата или даването на ЛУНЕСТА може да навреди на другите и е противозакон-но. Кажете на лекаря си, ако някога сте злоупотребявали или сте били зависими от алкохол, лекарства по рецепта или улични дроги.

Кой не трябва да взема ЛУНЕСТА?

Не вземайте ЛУНЕСТА, ако сте алергични към нещо в нея.

Вижте края на това Лекарствено ръководство за пълен списък на съставките на ЛУНЕСТА.

ЛУНЕСТА може да не е подходяща за вас. Преди да започнете прием на ЛУНЕСТА, кажете на лекаря си всичко за здравослов-ното си състояние, включително ако:

-    имате история на депресия, пси-хично заболяване или мисли за самоубийство;

-    имате история на злоупотреба или пристрастяване към дроги или алкохол;

-    имате чернодробно заболяване;

-    сте бременна, планирате да забременеете или кърмите.

Кажете на лекаря си за всички лекарства, които вземате, в т.ч. лекарства със и без рецепта, витамини и билкови добавки. Лекарствата могат да взаимодействат помежду си, като понякога предизвикват сериозни странични ефекти. Не вземайте ЛУНЕСТА с други лекарства, които могат да породят сънливост.

Знайте лекарствата, които вземате. Носете със себе си списък с лекарствата, за да го покажете на лекаря си или на аптекаря всеки път, когато получавате ново лекарство.

Как трябва да вземам ЛУНЕСТА?

-    Вземайте ЛУНЕСТА точно както ви е предписана. Не вземайте повече ЛУНЕСТА, отколкото ви е предписана.

-    Вземайте ЛУНЕСТА малко преди да си легнете.

-    Не вземайте ЛУНЕСТА със или веднага след ядене.

-    Не вземайте ЛУНЕСТА, освен ако не можете да отделите цяла нощ за сън, преди да е необходимо да сте активни отново.

-    Обадете се на лекаря си, ако безсънието ви се влоши или не се подобри за 7 до 10 дена. Това може да означава, че може да има друг проблем, който предизвиква проблемите ви със съня.

-    Ако вземете прекалено много ЛУНЕСТА или свръхдоза, обадете се веднага на лекаря си или на центъра за контрол на натравянията или потърсете спешна помощ.

Какви са възможните странични ефекти на ЛУНЕСТА? Възможните сериозни странични ефекти на ЛУНЕСТА включват:

-    ставане от леглото, без да сте напълно будни, и извършване

на дейности, които не знаете, че вършите (вж. „Коя е най-важната информация, която трябва да знам за ЛУНЕСТА?“);

-    аномални мисли или поведение. Симптомите включват по-дейно или агресивно поведение от нормалното, объркване, вълнение, халюцинации, влошаване на депресията и суицидни мисли или действия;

-    загуба на паметта;

-    тревожност;

-    остри алергични реакции.

Симптомите включват подуване на езика или гърлото, затруднено дишане, гадене и повръщане. Потърсете спешна медицинска помощ, ако усетите тези симптоми след прием на ЛУНЕСТА.

Обадете се веднага на лекаря си, ако усетите някой от гореизброените странични ефекти или някакви други странични ефекти, които ви безпокоят, след употреба на ЛУНЕСТА.

Най-обичайните странични ефекти на ЛУНЕСТА са:

-    неприятен вкус в устата, пресъхване на устата;

-    сънливост;

-    световъртеж;

-    главоболие;

-    симптоми на обикновена настинка;

-    може все още да се чувствате сънени на следващия ден след приема на ЛУНЕСТА. Не шофирайте и не извършвайте други опасни дейности, след като сте взели

ЛУНЕСТА, докато не се събудите напълно.

Това не са всички странични ефекти на ЛУНЕСТА. Попитайте лекаря си или аптекаря за повече информация. Обадете се на лекаря си за медицински съвет относно страничните ефекти. Можете да съобщавате за странични ефекти на АХЛ на 1-800-FDA-1088.

Как да съхранявам ЛУНЕСТА?

-    Съхранявайте ЛУНЕСТА при стайна температура, между 59°F до 86°F (15°С до 30°С).

-    Не използвайте ЛУНЕСТА след изтичане на срока й на годност.

-    Съхранявайте ЛУНЕСТА и всички лекарства извън обсега на деца.

Обща информация за ЛУНЕСТА

-    Лекарствата понякога се предписват за цели, различни от посочените в Лекарственото ръководство.

-    Не използвайте ЛУНЕСТА за проблеми, за които тя не е предписана.

-    Не споделяйте ЛУНЕСТА с други хора, дори и да смятате, че те имат същите симптоми като вас. Това може да им навреди и е про-тивозаконно.

Това Лекарствено ръководство обобщава най-важната информация за ЛУНЕСТА. Ако искате повече информация, говорете с вашия лекар. Можете да поискате от вашия лекар или аптекар информация за

ЛУНЕСТА, написана за здравни специалисти.

-    За обслужване на клиенти се обадете на 1-888-394-7377.

-    За съобщаване на странични ефекти се обадете на 1-877-7377226.

-    За медицинска информация се обадете на 1-800-739-0565.

Кои са съставките на ЛУНЕСТА? Активна съставка: есзопиклон Неактивни съставки: калциев фосфат, колоидален силициев ди-оксид, кроскармелозен натрий, хипромелоза, лактоза, магнезиев стеарат, микрокристална целулоза, полиетиленгликол, титаниев диок-сид и триацетин.

Това Лекарствено ръководство е одобрено от Агенцията по храните и лекарствата на САЩ.

SUNOVION

Произведено за:

Sunovion Pharmaceuticals Inc. Марлборо, МА01752 САЩ

© 2009, 2010 Sunovion Pharmaceuticals Inc.

Всички права запазени.

ЛУНЕСТАе регистрирана търговска марка на Sunovion Pharmaceuticals Inc.

Ноември 2010 г.

901031R06

Само с рецепта

Решения

Установихме, че тук има няколко много сериозни проблема, както в начина, по който одобряваме лекарствата, така и в начина, по който следим безопасността им, след като те вече са на разположение. Лекарствата се одобряват въз основа на слаби доказателства, без да показват полза в сравнение със съществуващите лечебни средства, а понякога и без изобщо да показват полза. Това създава един пазар, залят от лекарства, които не са особено добри. Освен това не успяваме да съберем по-добри данни за лекарствата, след като те вече са на разположение, дори и когато имаме юридическата сила да принудим компаниите да правят по-добри изпитвания и дори когато те обещават да ги направят. И накрая, данните за страничните ефекти се събират по един малко безразборен начин, зад закрити врати, с тайни документи и „планове за управление на риска“, които остават скрити за лекари и пациенти без смислена причина. Резултатите от мониторирането на безопасността се съобщават безсистемно, чрез механизми, които са неинформативни и следователно се използват не особено често и които са тъй или иначе уязвими за грандиозни закъснения, наложени от фармацевтичните компании.

Бихме могли да издържим някои от тези проблеми, но изтърпяването на всички тях едновременно поражда опасна ситуация, при която на пациентите редовно се вреди поради липса на знания. Така например не би било от кой знае какво значение, че пазарът е залят от лекарства, които не са особено полезни или са по-зле от конкурентите си, ако лекарите и пациентите го знаеха и можеха да открият незабавно и по удобен начин кои са най-добрите варианти и да променят съответно поведението си. Но това не е възможно, когато сме лишени от съществуващата информация за рисковете и ползите по вина на потайните регулаторни органи или когато дори не се събират качествени данни от изпитвания.

Според мен поправянето на това положение изисква значителен културен обрат в начина, по който се отнасяме към новите лекарства; но преди да стигнем до това, има няколко

малки очевидни стъпки, които несъмнено би трябвало да се предприемат.

1.    От фармацевтичните компании трябва да се изисква да представят данни, които да показват как се съотна-ся тяхното ново лекарство с най-доброто налично към момента лечебно средство, за всяко ново лекарство, преди то да излезе на пазара. Не е проблем, че понякога лекарства се одобряват, макар да не показват никакви предимства спрямо съществуващите лечебни средства, защото ако някой пациент има идиосинкратична реакция към настоящото обичайно средство, е полезно да имаме на разположение и други, по-слаби варианти в медицинския си арсенал. Трябва обаче да знаем относителните рискове и ползи, ако ще вземаме информирани решения.

2.    Регулаторните органи и институциите, финансиращи здравеопазването, трябва да използват влиянието си, за да накарат компаниите да правят по-информативни изпитвания. Германското правителство тук излиза начело, учредявайки през 2010 г. една агенция, наречена IQWiG,A която разглежда доказателствата за всички новоодобрени лекарства, за да реши дали те следва да бъдат плащани от здравните каси на Германия. IQWiG е била достатъчно смела да поиска качествени изпитвания, измерващи резултати от реалния свят и вече е отказвала да одобри плащания'за нови лекарства, за които представените доказателства са били недостатъчни. В резултат на това компаниите са забавяли пускането на своите нови лекарства в Германия, опитвайки се да осигурят по-добри доказателства, че те наистина действат;165 пациентите не губят, тъй като няма достатъчни доказателства, че тези нови лекарства са от полза. Германия е най-големият пазар в Европа, с 80 милиона пациенти, и не е бедна страна. Ако всички купувачи по

А Институт за качество и икономичност на здравеопазването. -Б.пр.

света удържат фронта и откажат да купуват лекарства, предлагани с недостатъчни доказателства, то компаниите ще бъдат принудени да предоставят смислени изпитвания много по-бързо.

3. Цялата информация за безопасността и ефикасността, която тече между регулаторните органи и фармацевтичните компании, трябва да е обществено достояние, както и всички данни, съхранявани от националните и международните органи относно нежеланите събития, свързани с медикаментите, освен ако няма значителни опасения по повод личните данни от картоните на а. Това има предимства, нахвърлящи непосредствената прозрачност. Там, където има свободен достъп до информация за някакво лечение, можем да се възползваме от многото очи, насочени към проблемите около него, които да го анализират по-обстойно и от повече гледни точки. Розиглитазонът, лекарството за диабет, беше изтеглен от пазара поради проблеми със сърдечната недостатъчност, но тези проблеми не бяха открити от регулаторния орган и не той реагира на тях - те бяха забелязани от един учен, работещ с данни, които, необичайно, бяха станали по-достъпни за обществеността в резултат на едно съдебно дело. Проблемите с обезболяващото лекарство „Виокс“ бяха забелязани от независими учени извън регулаторния орган. Проблемите с диабетичното лекарство бенфлуорекс бяха забелязани отново от независими учени извън регулаторния орган. Регулаторите не трябва да са единствените хора с достъп до тези данни.

4. Трябва да се стремим да създадем по-добър пазар за комуникиране на рисковете и ползите от медикаментите. Продуктът на регулаторните органи е скован, формали-стичен и непроницаем и отразява интересите на регулаторните органи, а не на пациентите или лекарите. Ако цялата информация е свободно налична, тогава тя може да бъде препрофилирана от онези, които имат достъп до нея, и резюмирана в по-удобни форми. Това може да става с обществено финансиране и да бъде безплатно

или с частно финансиране и да се продава в зависимост от бизнес моделите.

Всичко това е просто. Има обаче един по-общ въпрос, който никое правителство още не е решило удовлетворително и който кипи подмолно в медицинската култура - ние имаме нужда от повече изпитвания. Винаги когато съществува реална несигурност кое лечение е най-доброто, трябва просто да ги сравним, да видим кое лекува най-добре заболяването и кое има най-лоши странични ефекти.

Това е напълно постижимо и в края на следващата глава ще нахвърлям едно предложение как можем да провеждаме тези изпитвания евтино, ефективно и почти навсякъде, винаги когато възникне реална несигурност. То може да се прилага при одобряването на всяко ново лекарство и да се използва в целия процес на рутинно лечение.

Първо обаче трябва да видим колко нелепи могат да бъдат някои изпитвания.

4.

Капаните на изпитванията

Дотук приемах идеята за клинично изпитване за даденост, сякаш в нея няма нищо сложно: вземате някакви пациенти, разделяте ги на две равни групи, прилагате на едната група едно лечение, на другата - друго, а после, след известно време, проверявате дали има някаква разлика в показателите на двете групи.

Предстои ни да видим многото различни начини, по които изпитванията могат да страдат от фундаментални недостатъци, както в организацията, така и в анализа си, начини, които преувеличават ползите и омаловажават вредите. Някои от тези врътки и изопачения са направо възмутителни — измамата например е непростима и безчестна. Други обаче, както ще видим, са размита област. В тежки ситуации може да се върви по ръба, за да се спестят пари или да се получи по-бърз резултат, така че можем да съдим всяко изпитване само според собствените му достойнства. Но е ясно, струва ми се, че в много случаи се кара през просото заради погрешни стимули.

Трябва да помним също така, че голям брой лоши изпитвания (в това число някои от обсъжданите на следващите страници) се провеждат от независими учени. Всъщност в общи линии, както усърдно изтъкват от фармацевтичния бранш, когато са били сравнявани методите на независимо финансираните изпитвания с тези на промишлено финансираните, то последните често пъти са се оказвали по-добри. Това може и да е вярно, но е почти без значение поради една проста причина: независимите учени имат нищожно присъствие в тази сфера. Деветдесет процента от публикуваните клинични изпитвания се спонсорират от фармацевтичната промишленост. Тя доминира тази област, тя определя тона и тя създава нормите.

И накрая, преди да хванем бика за рогата - едно предупреждение. Някои от нещата, които следват, са сложни - това е трудна наука, която всеки може да разбере, но някои примери изискват повече мисловно усилие от други. При по-за-плетените случаи съм добавил едно кратко обобщение в началото, а по-нататък следва пълната история. Ако ви дойде нанагорно, може да прескочите подробностите и да приемете обобщенията на доверие. Аз няма да се обидя, а последната глава от книгата - за съмнителния маркетинг - е пълна с ужаси, които не бива да пропускате.

А сега - към лошите изпитвания.

Чистата измама

Измамата е оскърбление. По-нататък в тази глава ще видим хитри номера, рисковани маневри и изтънчени пакости на ръба на допустимото. Измамата обаче ме разочарова най-много, защото в нея няма нищо находчиво: нищо методологиче-ски засукано, никаква правдоподобна възможност за отричане и никакви съмнения за това, че данните са били подменени. Някой просто си е измислил резултатите и толкоз. Изтриваш, изхвърляш и започваш отначало.

Така че е късмет - за мен и за пациентите, - че измамата освен това е и доста рядко явление, доколкото може да се съди. Най-добрата настояща преценка за нейната разпростра-неност идва от един систематичен обзор от 2009 г., обединил резултатите от изследователските данни от 21 проучвания, в които били анкетирани изследователи от всички области на науката относно злоупотребите. Не е изненада, че хората дават различни отговори на въпросите за измамата в зависимост от това как ги питате. Два процента си признали, че са измислили, фалшифицирали или модифицирали данни поне веднъж, но цифрата се качва до 14%, когато били запитани за поведението на колегите си. Една трета признали други съмнителни изследователски практики, като и тук процентът се покачил до 70, когато били запитани за колегите си.

Можем да си обясним донякъде разминаването между цифрите за „мен“ и „другите“ с факта, че „аз“ е един човек, който обаче познава много хора, но тъй като това са чувствителни въпроси, вероятно е по-безопасно да се приеме, че всички отговори са занижени преценки. Справедливо е също така да се отбележи, че науки като медицината и психологията са под-датливи към измислици, защото между различните проучвания може да варират много фактори, което значи, че идеално точното възпроизвеждане е рядкост и съответно никой няма да прояви подозрителност, ако резултатите ви противоречат на нечии други. В една научна област, в която резултатите от експериментите са по-еднозначно „да/не“, неуспешното възпроизвеждане би изобличило измамника много по-бързо.

Всички области обаче са уязвими за избирателно докладване и някои много прочути учени са манипулирали резултатите си именно по този начин. Американският физик Робърт Миликан спечелил Нобелова награда през 1923 г., след като демонстрирал със своя експеримент с маслената капка, че електричеството се състои от дискретни единици - електрони. Миликан бил по средата на кариерата си (върховият период за измами) и сравнително неизвестен. В прочутата си статия във „Физикъл Ривю“ той написал: „Това не са подбрана група капки, а са всички капки, обект на експеримента в продължение на шестдесет последователни дни.“ Това твърдение било напълно невярно: в статията имало 58 капчици, но в записките му те били 175, придружени от коментари от рода на: „да публикувам този чудесен пример“ и „не се съгласува добре, няма да свърши работа“. В научната литература в продължение на много години се вихрел спор дали това е измама и до каква степен, а Миликан имал късмет, че резултатите му били възпроизводими. Но тъй или иначе, изборното му докладване - и подвеждащото му описание - попада в градацията от всевъзможни изследователски практики, които може да изглеждат напълно невинни, докато не бъдат изследвани по-внимателно. Какво би трябвало да направи един учен с отклоненията в някаква графика, която иначе показва прекрасна правилност? Кога да изхвърли нещо в коша? Кога работата на машината вероятно е била замърсена от нещо? Поради тази причина много експерименти си имат ясни правила относно

изключването на данни.

По-нататък идва редна чистите измислици. Д-р Скот Ру-бън бил американски анестезиолог, работещ по въпросите на болката, който въобще не бил провел поне двадесет клинични изпитвания, публикувани в течение на предходното десетилетие.166 В някои случаи той дори не се и правел, че е получил разрешение за провеждане на проучвания с пациенти в неговото заведение, а направо представял резултати от изпитвания, които били изсмукани от пръстите. Данните в медицината, трябва винаги да помним, не са нещо абстрактно или академично. Рубън претендирал да е установил, че неопиатните медикаменти били толкова ефикасни, колкото и опиатните, за облекчаване на болката след хирургически операции. Това зарадвало всички, тъй като опиатите по принцип са пристрастяващи и имат повече странични ефекти. Практиката на много места била променена и сега в тази област цари бъркотия. От всички области на медицината, в които можете да извършите измама и да промените решенията, вземани съвместно от лекари и пациенти, болката е онази област, която е наистина от

значение.

Има различни начини, по които измамниците могат да бъдат заловени, но постоянният зорък надзор от страна на медицинските и научните институции не е сред тях, тъй като той изобщо не се провежда в достатъчна степен. Откриването им често става безразборно, случайно или в резултат на местни подозрения. Малкълм Пиърс например бил британски акушер-гинеколог, който публикувал доклад за случай, в който твърдял, че е реимплантирал ектопична бременност и че впоследствие това е довело до успешно раждане на здраво бебе. На един анестезиолог и един лаборант от същата болница това им се сторило доста невероятно, тъй като щели да са чули, ако се било случило такова забележително нещо; затова те проверили архивите, не открили доклади за никакъв подобен случай и оттам нататък цялата история се разплела.167 За отбелязване е, че в същия брой на същото списание Пиърс публикувал и една статия, описваща изпитване с двеста жени със синдром на поликистозни яйчници, които бил лекувал за повторни спонтанни аборти. Такова изпитване изобщо не било провеждано, а Пиърс не само си бил измислил пациентите и резултатите, ами дори бил съчинил и фиктивно име за спонсориращата фармацевтична компания, която въобще не съществувала. В епохата на „Гугъл“ подобна лъжа не би могла да оцелее много дълго.

Има и други методи за откриване на измамите. Човешкият мозък например е доста слаб генератор на случайни числа и някои елементарни измами често са били разкривани от съдебни статистици, проверяващи честотата на последната цифра: ако вписвате на случаен принцип някакви числа в колона, може да имате леко несъзнателно предпочитание към числото седем. За да го избегнете, може да използвате генератор на случайни числа, само че тук ще се натъкнете на странния проблем с издайническата равномерност в случайността ви. Германският физик Ян Хендрик Шьон се изявявал като съавтор горе-долу на една статия седмично през 2001 г., само че резултатите му били прекалено правилни. В крайна сметка някой забелязал, че две изследвания имали едно и също количество „шум“, наложено върху идеалния прототип на резултатите; оказало се, че много от стойностите му били генерирани от компютър с помощта на същите уравнения, които би трябвало да проверяват, с привидно реалистични случайни отклонения, вградени в модела.

Има най-различни неща, които можем да направим, за да засечем откровената измама: по-добри разследвания, по-добро рутинно мониториране, по-добра комуникация между редакторите на списания при подозрения по отношение на статиите, които отхвърлят, по-добра защита за изобличителите, случайни проверки на първичните данни от страна на списанията и т.н. Хората често говорят за тях, но рядко ги правят, тъй като отговорността за проблема е размита и неясна.

И така, измамата: тя се случва, не е интелигентна, а просто престъпна и е дело на лоши хора. Но нейният цялостен принос към грешките в медицинската литература е незначителен в сравнение с обичайните, изкусни и — най-вече - правдопо-добно отрицаеми всекидневни методологически изкривявания, които изпълват настоящата книга. Въпреки този факт, откровената измама е почти единственият източник на изкривявания, който получава редовно внимание в медиите, просто защото е толкова лесна за разбиране. За мен това е достатъчно основание да я оставя настрана и да продължа към по-същественото.

Изпитайте своето лечение върху

НЕЕСТЕСТВЕНО СЪВЪРШЕНИ „ИДЕАЛНИ“ ПАЦИЕНТИ

Както видяхме, пациентите от изпитванията често пъти нямат нищо общо с реалните пациенти, преглеждани от лекарите във всекидневната клинична практика. Тъй като тези „идеални пациенти“ е по-вероятно да покажат подобрение, те преувеличават ползите от лекарствата и допринасят за това скъпите нови лекарства да изглеждат по-изгодни, отколкото всъщност са.

В РЕАЛНИЯ СВЯТ СЪСТОЯНИЕТО НА ПАЦИЕНТИТЕ ЧЕСТО ПЪТИ Е

доста комплицирано: те може да имат най-различни здравни проблеми или да вземат най-различни лекарства, които да взаимодействат помежду си по непредвидими начини; може да пият повече алкохол седмично от идеалното; може да имат някакво леко бъбречно увреждане. Така стоят нещата с реалните пациенти. Но повечето изпитвания, на които разчитаме, за да вземаме решения в реалния свят, изследват лекарствата върху непредставителни, неестествено идеални пациенти, които често са млади, със съвършени единични диагнози, с по-малко други здравни проблеми и т.н.1№

Дали резултатите от изпитванията с тези нетипични участници са наистина приложими към обикновените пациенти? Знаем, в края на краищата, че различните групи пациенти реагират на лекарствата по различни начини. Изпитванията в една идеална популация могат примерно да преувеличат ползите от някое лечение или да открият ползи там, където ги няма. Понякога, ако извадим особено лош късмет, съотношението между риск и полза може изцяло да се преобърне при прехода между различни популации. За антиаритмичните лекарства например е доказано, че успешно удължават живота на пациенти с остър абнормен сърдечен ритъм, обаче те се предписваха масово и на пациенти, претърпели инфаркт и имащи само леко абнормен сърдечен ритъм. Когато тези лекарства най-накрая бяха подложени на изпитване в тази втора популация, установихме - за всеобщ ужас, - че те активно увеличават риска от смърт.1( С|

Лекарите и академичните изследователи често пренебрегват този проблем, но започнете ли да съпоставяте разликите между пациентите от изпитванията и реалните пациенти, мащабите на проблема нарастват внушително.

В едно проучване от 2007 г. били взети 179 представителни пациенти с астма от масовото население и била направена проверка колко от тях биха били сметнати за подходящи да участват в група изпитвания за лечение на астма.170 Отговорът гласял: средно 6%, при това не ставало въпрос за някакви стари изпитвания, от които те били отхвърлени, а за изпитванията, които съставляват основата на общоприетите международни указания за лечение на астма в клиниките на общопрак-тикуващите лекари и болниците. Тези указания се използват по цял свят и въпреки това, както показва въпросното проучване, те се основават на изпитвания, които биха изключили почти всеки един реален пациент, за когото се отнасят.

В друго проучване били взети 600 пациенти, лекувани от депресия в една амбулаторна клиника, и било установено, че средно само една трета от тях биха били оценени като подходящи да вземат участие в 39 наскоро публикувани изпитвания на лечения на депресия.1 1 Хората често говорят за трудностите около набирането на пациенти за изследвания - едно проучване обаче описва как 186 пациенти с депресия потърсили информация за участие в две различни изпитвания на анти-депресанти и над седем от всеки осем били отхвърлени като неподходящи.172

За да видим как изглежда това в действителността, можем да проследим една група пациенти с конкретен здравен проблем. През 2011 г. няколко изследователи от Финландия взели всички пациенти, претърпели някога бедрена фрактура, и проверили дали те биха били преценени като подходящи за проведените изпитвания на лекарствата бифосфонати, които са широко използвани за предпазване от фрактури.173 Изследователите започнали със 7411 пациенти, но 2134 били изключени още веднага, защото били мъже, а всички изпитвания били правени с жени. Има ли различия в начините, по които мъжете и жените реагират на лекарства? Понякога - да. От останалите 5277 пациенти 3596 били изключени, защото били на неподходяща възраст: пациентите в изпитванията трябвало да са между 65 и 79 години. И накрая 609 пациенти били изключени, защото нямали остеопороза. В крайна сметка остават само 1072 пациенти. Така данните от изпитванията на тези лекарства срещу фрактури са приложими, строго погледнато, само за около един на всеки седем пациенти с фрактура. Те може да действат и при хората, които са били изключени, но това е оставено на собствената ви преценка; а дори и да действат, размерът на ползата може да е различен при различните хора.

Този проблем надхвърля простото измерване на ефикасността на лекарствата - той изкривява и преценката ни за тяхната икономичност (а в една епоха на растящи разходи за здравеопазване се налага да мислим и за цената). Ето един пример от новите обезболяващи лекарства от типа „коксиб“. Те се продават с обосновката, че предизвикват по-малко стомашно-чревни - СЧ - кръвоизливи в сравнение с по-старите и по-евтини обезболяващи от типа на масовия ибупрофен.

Коксиб лекарствата, изглежда, наистина намаляват риска от СЧ кръвоизливи, което е добре, защото подобни кръвоизливи могат да са изключително опасни. Всъщност те намалявали риска приблизително наполовина при изпитванията, които били проведени - естествено - с идеални пациенти, сред които рискът от СЧ кръвоизлив бил много по-голям. За хората, провеждащи изпитванията, това било напълно логич-но: ако искате да покажете, че едно лекарство намалява риска

от кръвоизлив, ще е много по-лесно и по-евтино да го покажете в една популация, в която изобщо има много кръвоизливи (защото иначе, ако явлението ви е наистина рядко, ще ви трябват огромен брой пациенти за изпитването).

Възниква обаче един интересен проблем, ако използвате тези стойности, показващи промяната в процента СЧ кръвоизливи при неестествено идеални изпитвани пациенти, за да изчислите разходите за предотвратяване на кръвоизливи в реалния свят. Според НИКС този разход възлиза на 20 000 долара на избегнат кръвоизлив, но истинският отговор е по-скоро някъде към 100 000 долара.174 Лесно можем да разберем откъде идва грешката на НИКС, ако направим изчислението с няколко прости и приблизителни кръгли числа, макар че те - за радост - съвпадат почти напълно с истинските (между другото, тук ще трябва да смятаме в долари, защото анализът, разкрил този проблем, е бил публикуван в американско научно списание).

При пациентите от изпитването рискът от кръвоизлив бил висок - в течение на една година 50 на 1000 души получавали кръвоизлив. Този брой спаднал до 25, когато те вземали кок-сиб, защото коксибът намалява наполовина риска от кръвоизлив. Лекарството коксиб струва допълнително 500 долара годишно за всеки пациент. И така, 500 000 долара, изразходвани за 1000 пациенти, ви купуват 25 кръвоизлива по-малко, а 500 000 делено на 25 означава, че избегнатите кръвоизливи ви струват по 20 000 долара всеки.

Ако обаче погледнете истинските пациенти, вземащи коксиб в базата данни на личните лекари, ще видите, че при тях рискът от кръвоизлив е много по-малък - в течение на една година 10 на 1000 души получават кръвоизлив. Този брой намалява до 5 на 1000, ако те вземат коксиб, защото коксибът намалява наполовина риска от кръвоизлив. И така, вие все още плащате 500 000 долара, за да вземат 1000 пациенти коксиб в продължение на една година, но това ви купува само пет кръвоизлива по-малко, а 500 000 делено на 5 означава, че тези избегнати кръвоизливи ви струват по 100 000 долара всеки. Това е доста повече от 20 000 долара.

Този проблем - че пациентите от изпитванията са непред-ставителни — се нарича „външна валидност“, или „обобщае-

мост“ (в случай че искате да прочетете повече по темата другаде). Той може да направи едно изпитване напълно неприложимо към популации от реалния свят, но е напълно обичайна практика в изследванията, които се провеждат с ограничени бюджети, в кратки срокове, заради бързи резултати, от хора, които не се притесняват, че резултатите им са неприложими в клиничната практика в реалния свят. Това е един негласен, печален скандал. Тук няма драматично вестникарско заглавие, нито едно конкретно лекарство-убиец - а само бавно и ненужно замърсяване на почти цялата база данни в медицината.

Изпитайте лекарството си,

СРАВНЯВАЙКИ ГО С НЕЩО БЕЗСМИСЛЕНО

Лекарствата често биват сравнявани с нещо, което не е от особена полза. Вече видяхме това при компаниите, предпочитащи да тестват лекарствата си, като ги сравняват с мнимо плацебо захарно хапче, което не съдържа лекарство, понеже така смъкват доста летвата. Често пъти обаче могат да се видят и изпитвания, при които някое ново лекарство е сравнявано с конкурент, за който се знае, че е безполезен; или с добър конкурент, но в идиотски ниска или идиотски висока доза.

Едно нещо, което ще придаде добър вид на вашето лечебно средство, е да го тествате, като го сравните с нещо, което не действа особено добре. Това може да звучи абсурдно или дори жестоко, затова имаме късмет, че един изследовател на име Даниъл Сейфър е събрал голяма сбирка от изпитвания, използващи странни дози, специално за да онагледи този проблем.175 Едно проучване например сравнява пароксетин с амитриптилин. Пароксетинът е един от по-новите антидепре-санти и е до голяма степен лишен от странични ефекти, като примерно сънливост. Амитриптилинът е много старо лекарство, за което се знае, че прави хората сънливи, и в реалната клинична практика често е най-добре пациентите да бъдат посъветвани да го вземат само вечер, защото сънливостта не е от толкова голямо значение, докато спите. В това изпитване обаче амитриптилинът бил даван два пъти дневно, сутрин и вечер. Пациентите на амитриптилин съобщавали за силна сънливост през деня, а на този фон пароксетинът изглеждал

много по-добре.

Някои изпитвания съответно сравняват скъпото ново лекарство с някое по-старо, дадено в необичайно висока доза, което означава, че то дава по-силни странични ефекти при сравнението. Светът на антипсихотичните медикаменти ни дава интересна илюстрация за това и то такава, която се простира върху няколко изследователски епохи.

Шизофренията, подобно на рака, е болест, чиито лечения не са идеални, а ползите от интервенцията често трябва да се претеглят на фона на недостатъците. Всеки човек с шизофрения ще има различни цели. Някои предпочитат да поемат по-висок риск от ремисия заради много голямото си желание да избягнат страничните ефекти на всяка цена, така че може да изберат по-ниска доза от лекарството; други може да сметнат, че тежките ремисии вредят на живота им и им струват дома, работата или приятелите, и съответно да изберат да изтърпят някои странични ефекти в замяна на ползите, които идват редом с тях.

Често пъти това е трудно решение, защото страничните ефекти са обичайно явление при лекарствата за шизофрения, най-вече двигателни разстройства (които приличат малко на симптомите на болестта на Паркинсън) и напълняване. Затова лекарствените търсения в тази област са имали за цел да бъдат открити таблетки, които лекуват проявите, но не предизвикват странични ефекти. Преди около две десетилетия настъпи пробив — на пазара се появиха една нова група лекарства, „атипичните антипсихотици“, които обещаваха точно това. Бяха направени поредица изпитвания, които да сравнят тези

нови лекарства със старите.

Сейфър открил шест изпитвания, сравняващи антипсихотичните лекарства от новото поколение с досадния стар хало-перидол - лекарство, прочуто със сериозните си странични ефекти — в доза 20 мг на ден. Това не е безумно висока доза ха-

лоперидол - тя няма да ви очисти моментално и не надхвърля максималната доза, допустима според „Британския национален лекарствен справочник“ (БНАС), стандартния наръчник за предписване на лекарства. Но това е странна доза за обичайната практика и пациентите, получили такова голямо количество медикамент, неизбежно ще съобщят за много странични ефекти.

Интересно, десетилетие по-късно историята се повтори -рисперидонът беше едно от първите лекарства от това ново поколение, затова на него първо му изтече патентът и то веднага поевтиня много, също като лекарствата от старото поколение. Вследствие на това много фармацевтични компании искаха да покажат, че техните нови антипсихотични лекарства от ново поколение са по-добри от рисперидона, който сега изведнъж беше станал евтин и старомоден. И така, появиха се изпитвания, сравняващи новите лекарства с рисперидон в доза от 8 мг. И отново: 8 мг не е невъобразимо висока доза -но все пак е доста висока, а пациентите, вземащи такава доза рисперидон е много по-вероятно да съобщят за странични ефекти, което прави сравняваното с него лекарство да изглежда по-привлекателно.

Това - отново - е негласен и печален скандал. То не означава, че някои от тези конкретни лекарства са категорични, грабващи заглавията убийци, а само че данните като цяло са опорочени.

Изпитвания, които са прекалено кратки

Изпитванията, както видяхме, често са кратки, тъй като компаниите трябва да получат резултати колкото се може по-скоро, за да придадат добър вид на лекарството си, докато още е в патентния срок и е притежавано от тях. Това повдига няколко проблема, в това число и такива, които вече разгледахме - по-точно, използването на „сурогатни показатели“, като например разлики в кръвните изследвания, вместо „показатели от реалния свят“, като например разлики в броя инфаркти, за чиято поява е нужно повече време. Кратките изпитвания обаче могат да изкривят ползите от едно лекарство просто поради самата си краткост, ако краткосрочните ефекти са различни от дългосрочните.

Една операция за отстраняване на раков тумор например носи непосредствени краткосрочни рискове - може да умрете на операционната маса или пък от инфекция през следващата седмица, - но се надявате, че този краткосрочен риск се компенсира от дългосрочните ползи. Ако проведете изпитване, сравняващо оперирани с неоперирани пациенти, но броите резултатите само една седмица, може да откриете, че оперираните умират по-скоро от неоперираните. Това е така, защото са нужни месеци или години, за да умре човек от тумора, който изрязвате, така че може да са нужни месеци или години, за да се проявят ползите от тази операция, докато рисковете за един малък брой хора, които умират на операционната маса, се проявяват веднага.

Същият проблем възниква и при изпитванията на лекарства. Може да има незабавна краткосрочна полза от някое лекарство за отслабване например, която с времето да намалява до никаква. Или може да има краткосрочни ползи и дългосрочни странични ефекти, които стават явни само при по-дълги изпитвания. Фенфенът, лекарство против затлъстяване например, водел до отслабване в положителните краткосрочни изпитвания, но когато пациентите, които го били получили, били проследени за по-дълги периоди, се оказало, че те освен това развиват сърдечен клапен порок.1 11 Бензоди-азепиновите лекарства като валиума са много добри за успокояване на тревогата в краткосрочен план и някое изпитване, траещо шест седмици, би показало огромни ползи; в течение на следващите месеци и години обаче тези ползи ще намаляват, а пациентите ще се пристрастяват. Тези нежелани дългосрочни последици биха могли да се засекат само с дългосроч-но изпитване.

По-продължителните изпитвания обаче не винаги са ав-томатично по-добри: това зависи от клиничния въпрос, на който се опитвате да отговорите или евентуално се опитвате да избегнете. При едно скъпо противораково лекарство като

„Херцептин“ например, може да ви интересува дали даването му за кратки периоди е също толкова ефикасно, колкото даването му за по-дълги периоди, за да избегнете излишното плащане на по-големи количества от лекарството (и по-дългото излагане на пациентите на страничните ефекти). За целта ще ви трябват кратки изпитвания или поне изпитвания, които докладват резултати от дълъг период, но след кратък период на лечение. „Рош“ кандидатствал за лицензи за 12-месечно лечение с „Херцептин“, представяйки данни от изпитвания, траяли 12 месеца. Във Финландия било направено едно изпитване с курс на лечение само 9 седмици, което установило значителна полза, и властите в Нова Зеландия решили да одобрят деветседмичното лечение. „Рош“ очерни това кратко проучване и поръча нови изпитвания за двегодишен период на лечение. Както се досещате, ако искаме да разберем дали девет седмици на „Херцептин“ вършат същата работа като дванадесет месеца на „Херцептин“, трябва да проведем изпитвания, сравняващи тези два режима на лечение - финансирането на подобни изпитвания често е трудна задача.

Изпитвания, които приключват по-рано

Ако спрете едно изпитване по-рано или по-късно, защото сте надникнали в резултатите, докато то още е било в ход, увеличавате шанса си да получите благоприятен резултат. Това е така, защото се възползвате от случайните отклонения, които се получават в данните. Това е по-сложен вариант на начина, по който някой може да увеличи шанса си да спечели на ези-тура, прилагайки стратегията: „По дяволите! Добре, два от три пъти... По дяволите! Три от пет?... По дяволите! Добре, четири от седем...“

Отново и отново в настоящата книга стигаме до все същия принцип: ако си предоставите многократна възможност да откриете положителен резултат, а използвате статистически проверки, които приемат, че сте имали само една възможност, увеличавате неимоверно шанса си да получите подвеждащ неверен положителен резултат. Това е проблемът с хората, които крия г отрицателните резултати. Но той се прокрадва и в начина, по който хората анализират проучванията, които не са били укрити.

Така например ако подхвърляте монета достатъчно дълго, то доста скоро ще ви се случат четири поредни ези. Това не е същото, като да кажете: „Сега ще хвърля четири поредни ези“ и после да го направите. Знаем, че времевата рамка, с която ограждате някакви данни, може да ви позволи да отделите една група харесващи ви резултати; знаем и че това може да е

източник на поразии.

Изпитването CLASS сравнявало едно ново обезболяващо лекарство, наречено целекоксиб, с две други хапчета в продължение на шестмесечен период. Новото лекарство показало по-малко стомашно-чревни усложнения, така че много повече лекари започнали да го предписват. Година по-късно се оказало, че по първоначален замисъл проследяването трябвало да продължи повече от година. Изпитването не показало полза от целекоксиба за този по-дълъг период, но ако се вземели само резултатите от първите шест месеца, лекарството блес-вало. Това влязло и в публикуваната статия.

На този етап трябва да спрем за момент и да си дадем сметка, че понякога е оправдано да прекратим едно изпитване по-рано: например ако има огромна, смайваща разлика в ползата между двете лекувани групи и по-точно, разлика толкова голяма, толкова недвусмислена и толкова информативна, че дори и като вземете под внимание риска от странични ефекти, никой здравомислещ лекар да не е склонен да продължи да предписва губещото лекарство и никой да не го и предпише повече.

Тук обаче трябва да сте много предпазливи; някои ужас-но погрешни резултати са били пропуснати да минат от хора, охотно възприели тази идея. Едно изпитване на лекарството бизопролол при операция на кръвоносни съдове например било спряно по-рано, след като силен сърдечен пристъп получили само двама пациенти на това лекарство, но осемнадесет на плацебо. На пръв поглед лекарството имало огромен животоспасяващ ефект и препоръките за лечението били съответ-

но променени. Но след като взело да изглежда, че това изпитване може и да е преувеличило ползите, били проведени две по-големи изпитвания, които установили, че бизопрололът в действителност не принася полза.17 Първоначалният резултат бил некоректен, последица от ранното прекратяване на изпитването от страна на изследователите след едно случайно скупчване на смъртни случаи.

Надничането в данните по време на изпитването може да повдигне един наистина обезпокоителен морален въпрос. Ако ви се стори, че сте открили данни за вреда от едното или другото лечение преди края на проучвания период, трябва ли да продължите да излагате пациентите от изпитването си на един възможно истински риск, за да разнищите докрай въпроса дали това не е просто случаен резултат? Или трябва ли да прекратите работата и да приключите изпитването, евентуално позволявайки на този случаен резултат да замърси медицинската литература, деформирайки решенията относно лечението на по-голям брой пациенти в бъдеще? Това е особено притеснително, ако вземете под внимание, че след едно прекратено изпитване често тъй или иначе се налага да се направи едно по-голямо, което ще изложи още повече хора на риск, само за да открие, че вашият резултат е бил изключение.

Един начин да се ограничи вредата, която може да се получи от ранното прекратяване, е да бъдат установени „спиращи правила“, уточнени още преди да започне изпитването и внимателно пресметнати да бъдат достатъчно крайни, така че да не се задействат от някое случайно отклонение, каквото може да се очаква с течение на времето във всяко изпитване. Подобни правила са полезни, защото ограничават намесата на човешката преценка, която може да внесе систематична грешка.

Каквото и обаче да направим по отношение на ранното прекратяване в медицината, то вероятно ще замърси данните. Един обзор от 2010 г. взел 100 прекъснати изпитвания и 400 сходни изпитвания, които били продължили до определения си край: прекъснатите изпитвания съобщавали много по-големи ползи, като надценявали полезността на леченията, които изпитвали, с около една четвърт.1 4 Друго неотдавнашно изследване установило, че броят на изпитванията, прекратени предсрочно, се е удвоил от 1990 г.179 насам, което вероятно не е добра новина. Най-малкото, резултатите от преждевременно прекратените изпитвания трябва да се разглеждат с голяма доза скептицизъм. Особено след като същите тези систематични обзори показват, че преждевременно прекратените изпитвания често не описват както трябва причините за спирането.

А всичко това най-накрая става дори още по-обезпокои-телно, като погледнете кои изпитвания биват прекъсвани по-рано, от кого се провеждат те и за какво се използват.

През 2008 г. четирима италиански учени събрали всички рандомизирани изпитвания на противоракови лечения, които били публикувани през предходните единадесет години и били прекъснати предсрочно заради ползата си.180 Над половината били излезли през предходните три години, което още веднъж подсказва, че този проблем е станал по-разпространен. Ракът е бързо напредваща и много видима област в медицината, в която времето е пари, а новите лекарства могат да донесат голяма печалба бързо. 86% от преждевременно прекратените изпитвания били използвани като доказателство при кандидатстването за лицензиране на ново лекарство за продажба.

Изпитвания, които приключват по-късно

Би било грешка да се смята, че който и да било от тези примери показва нарушения на някакви елементарни правила, които трябва да се следват без разсъждения - едно изпитване може да бъде спряно по-рано по начини, които са глупави, но то може също така да бъде спряно по-рано по разумни причини. Анало-гично може да се случи и обратното: понякога едно изпитване може да бъде удължено по напълно оправдани причини, но понякога удължаването на изпитването - или включването на резултати от последвалия го период на проследяване - може да разводни важни резултати и да ги направи по-труднозабележими.

Салметеролът е инхалаторно лекарство, използвано за лечение на астма и емфизем. Онова, което следва141 - ако проследите техническите подробности до края - е доста стряскащо, така че, както винаги, не забравяйте, че това не е книга за самопомощ и не съдържа никакви съвети за това дали дадено лекарство е добро или лошо по принцип. Тук разглеждаме сбъркани методи, а те изникват при изпитванията на всякакви видове лекарства.

Салметеролът е „бронходилатор“, което значи, че действа, като разширява въздушните пътища в белите ви дробове, улеснявайки дишането ви. През 1996 г. започнали да се появяват отделни съобщения за „парадоксален бронхиален спазъм“ при салметерола, когато всъщност се случвало обратното, което водело до силно влошаване на пациентите. Непрофесионалните критици често са склонни да отхвърлят единичните случаи като „ненаучни“, но това е погрешно: единичните случаи са по-слабо доказателство от изпитванията, но те не са без стойност и често са първият признак за проблем.

Производителят на салметерола, ГСК, съобразително решил да проучи тези първоначални съобщения, като направи рандомизирано изпитване. То сравнявало пациенти със салме-теролови инхалатори с пациенти с мними плацебо инхалатори, които не съдържали активно вещество. Главният показател, който щял да бъде измерван, бил старателно предварително зададен като „респираторна смърт и животозастрашаващи събития“, взети заедно. Вторични показатели щели да бъдат неща от рода на смъртни случаи, свързани с астма (които са подмножество на всички респираторни смъртни случаи), смъртни случаи по всякакви други причини и „свързани с астма смъртни случаи или животозастрашаващи събития“, отново взети заедно.

Изпитването трябвало да набере 60 000 души и да ги следи интензивно в продължение на 28 седмици, като изследователите трябвало да ги преглеждат на всеки четири седмици, за да установят развитието и проблемите. През шестте месеца след този 28-седмичен период от изследователите се изисквало да съобщават за всички сериозни нежелани събития, за които научат - но не и да ги търсят активно.

Онова, което се случило по-нататък, е потискаща история, подробно описана в една статия в „Лансет“ няколко години по-късно от Питър Аури и Сидни Улф въз основа на документация от АХА. През септември 2002 г. собствената мониторингова комисия на изпитването се събрала и прегледала данните на 26-те хиляди пациенти, участвали в изпитването до този момент. Съдейки по главния резултат

- „респираторна смърт и животозастрашаващи събития“, -салметеролът бил по-зле от плацебото, въпреки че разликата не била напълно статистически значима. Същото важало и за „смъртните случаи, свързани с астма“. Комисията по изпитването казала на ГСК: можете или да тествате още 10 000 пациенти, за да потвърдите този тревожен резултат, или да прекратите изпитването „като установените резултати бъдат разпространени колкото е възможно по-бързо“. От ГСК избрали второто и представили този междинен анализ на една конференция (отбелязвайки, че той е „неокончателен“). В АХЛ се разтревожили и променили етикета на лекарството на „малко, но значимо увеличение в броя на смъртни случаи, свързани с астма“.

И тук вече идва интересното. От ГСК изпратили на АХЛ статистическата си документация за изпитването, само че изпратените числа не били изчислени по методите, заявени в протокола, съставен преди започване на изпитването, според който резултатите за тези нежелани събития трябвало да идват от 28-седмичния период на изпитването, както бихте очаквали, когато тези събития са били надлежно следени. Вместо това от ГСК изпратили стойностите за целия 12-месе-чен период: 28-те седмици, когато нежеланите събития били целенасочено следени, плюс шестте месеца след приключване на изпитването, когато нежеланите събития не били търсени специално, така че било по-малко вероятно да бъдат съобщени. Това означава, че високият процент нежелани събития от първите 28 седмици на изпитването се разводнявалот следващия периоди проблемът вече не изпъквал чак толкова.

Ако погледнете следващата таблица от статията в „Лан-сет“, ще видите каква разлика означава това. Не се притеснявайте, ако не разбирате всичко, но ето ви все пак малко лесно-смилаема предварителна информация, както и малко трудно-смилаема. „Относителният риск“ показва колко по-вероятно е да ви се случи дадено събитие (като например смърт), ако сте в групата на салметерол, в сравнение с групата на плацебо, така че относителен риск 1,31 означава, че при вас има 31% повече вероятност това събитие да се случи (да речем, „смърт“).

Числата в скобите след това, „95% ДИ“, означават „95% доверителен интервал“. Ако стойността на относителния риск е нашата „точкова оценка“ за разликата в риска за двете групи (на салметерол и на плацебо), то 95% ДИ ни казва колко сигурни можем да бъдем в този резултат. Статистиците ще се наредят на опашка да ме разбият, ако опростя прекалено въпроса, но по същество, ако проведете сто пъти този експеримент с пациенти от една и съща популация, ще получавате всеки път мъничко по-различни резултати просто поради играта на случая. Но 95 от 100 пъти истинският относителен риск ще се намира някъде между двете крайни стойности на 95-процентния доверителен интервал. Ако знаете по-добър начин да обясните това с по-малко от петдесет думи, пишете ми!

Относителен риск (95% ДИ)

28-седмично из- 28-седмично изпит-питване    ване плюс 6 месеца

Смъртни случаи по- 1,39 (0,91 - 2,13) 1,16 (0,78 - 1,72) ради респираторни причини и животозастрашаващи събития

Смъртни случаи, 4,33(1,24- 15,21) 2,50(0,97-6,44) свързани с астма

Смъртни случаи, 1,68 (0,99 - 2,85) 1,52 (0,92 - 2,52) свързани с астма, и животозастрашаващи събития

Смъртни случаи 1,31 (0,83 - 2,08) 1,04 (0,70 - 1,55) поради всякакви

причини    __

Таблица: Относителни рискове на първичния показател и главните вторични показатели в изпитването SMART със и без включване на данните от периода след изпитването

От ГСК не казали на АХЛ кой набор резултати са предали. Всъщност чак през 2004 г., когато от АХЛ попитали специално, им било казано, че това са данните от 12-месечния период. В АХЛ не се зарадвали особено, макар че това е изразено само с едно сдържано изречение: „Отделът предполагаше, че данните са [само] 28-седмичния период, тъй като 28-седмич-ният период е периодът от клиничен интерес.“ После поискали данните от 28-те седмици, като казали, че цялата им информация върху етикетите ще се основава на тях. Тези данни, както виждате, очертават една много по-тревожна картина за лекарството.

Трябвало да изминат две години от завършването на изпитването, преди тези резултати да бъдат публикувани в научна статия, четена от лекари. По същия начин изминало дълго време и докато етикетът на лекарството обясни резултатите

от това изпитване.

От този епизод могат да се извлекат две интересни поуки, както подчертават Лури и Улф. Първо, било е възмож-но една компания да отложи за значителен период от време достигането на новината за нежеланите резултати до клини-цистите и пациентите, въпреки че лечението било в широка употреба. Това е нещо, което вече сме виждали. И второ, ние изобщо нямаше да научим нищо за това, ако дейността на консултативните комисии на АХЛ не беше поне частич-но достъпна за обществена проверка, тъй като често пъти са необходими „много очи“, за да бъдат забелязани скритите пропуски в данните. И отново, това е нещо, което вече сме виждали.

От ГСК отговорили в „Лансет“, че 12-месечните данни били единствените данни, анализирани от комисията по изпитването, която била независима от компанията (изпитването било проведено от ДИО).142 Заявили, че били съобщили незабавно рисковете, били изпратили писмо до лекарите, предписващи салметерол, през януари 2003 г., когато изпитването било официално спряно, и че подобно известие било пуснато и на сайтовете на ГСК и АХА, съобщавайки наличието на проблем.

Изпитвания, които са прекалено малки

Малкото изпитване е приемливо, ако лекарството ви системно спасява живота на хора със заболяване, което системно е фатално. За да засечете обаче някоя малка разлика между две лечения, ви е необходимо голямо изпитване. А за да сте сигурни, че две лекарства са еднакво ефикасни, ви е необходимо много голямо изпитване.

Ако имл нещо, което всеки си мисли, че знае за изследванията, то е, че по-големият брой участници означава по-добро изпитване. Това е вярно, но то не е единственият фактор. Ползата от повечето участници е, че те неутрализират случайните отклонения помежду си. Ако проведете миниатюрно изпитване на някое невероятно лекарство за по-добро съсредоточаване, имайки по десет души във всяка група, и ако само един човек от едната група е бил на бурен купон предната вечер преди теста ви за съсредоточаване, неговото представяне само по себе си може да обърка всичките ви резултати. Ако имате много участници, подобни дразнещи шумове се неутрализират.

Струва си да се помни обаче, че понякога едно малко проучване може да е уместно, тъй като размерът на извадката, необходим за дадено изпитване, зависи от редица фактори. Така например, ако имате някаква болест, която убива всеки заболял от нея в рамките на един ден, и ако имате лекарство, за което твърдите, че ще излекува тази болест незабавно, не ви трябват много участници, за да докажете, че лекарството ви действа. Ако обаче разликата, която се опитвате да установите между двете лекувани групи е много фина, ще ви трябват много повече участници, за да успеете да засечете тази фина разлика на естествения фон от всекидневни непредвидими отклонения в здравето на хората от вашето проучване.

Понякога може да видите публикувани подозрително голям брой малки изпитвания на дадено лекарство и стане ли така, е логично да се заподозре, че те може да са по-скоро маркетингови средства - канонада от публикации, - отколкото истински примери за научно търсене. Малко по-нататък видим и още по-потресаващи примери в раздела за „маркетинговите изпитвания“.

Но тук се крие и един методологически интересен проблем. Когато планирате изпитване, с което да установите разликата между две групи пациенти, подложени на два различни вида лечение, правите така нареченото „изчисляване на чувствителността“. То ви казва колко пациенти ви трябват, за да имате, да речем, 80% вероятност да забележите една истинска 20-процентна разлика в смъртността при дадена честота на смъртните случаи сред вашите участници. Ако завършите изпитванията си и не откриете разлика в смъртните случаи при двете лечения, това значи, че не можете да намерите доказателство, че едното е по-добро от другото.

Това не е същото като да докажете, че те са равностойни. Ако искате да сте в състояние да кажете, че две лечения са равностойни, то тогава поради кошмарно заплетени технически причини (все някъде трябва да тегля чертата) ви трябват много по-голям брой участници.

Хората често забравят това. Така например изпитването INSIGHT било организирано, за да провери дали нифедипи-нът е по-добър от ко-амилозида за регулиране на високо кръв-но налягане. Изпитването не открило доказателства за това. Статията от онова време заявявала, че било установено, че двете лекарства са равностойни.183 Те не били такива. Много лекари с удоволствие се захванали да го изтъкват в последвалите писма.

Изпитвания,които

ИЗМЕРВАТ НЕИНФОРМАТИВНИ ПОКАЗАТЕЛИ

Изследванията на кръвта са лесноизмерими и често реагират отчетливо на някаква доза медикамент. Пациентите обаче ги интересува повече дали ги боли или дали са умрели, отколкото какви цифри са отпечатани в лабораторния отчет.

Това е нещо, за което вече говорихме в предишната глава, но си струва да се повтори, защото просто е невъзможно да се преувеличат празнините, оставени в клиничните ни познания поради неоправдана, сляпа вяра в сурогатни показатели. Били са правени изпитвания, сравняващи един статин с плацебо, и те са показвали, че статинът спасява доста успешно живота на хората. Изпитвания са сравнявали и един статин с друг - всички те обаче използват холестерола като сурогатен показател. Никой не е сравнявал статините един с друг, за да измери кой е по-добър в предотвратяването на смъртта. Това е наистина смайващо недоглеждане, когато се има предвид, че десетки милиони хора по света вземат тези лекарства, и то в продължение на много, много години. Ако само едно от тях е с едва 2% по-добро от другите в превенцията на инфаркти, то ние допускаме огромен брой предотвратими смъртни случаи всеки един ден. Тези десетки милиони пациенти са изложени на излишен риск, защото лекарствата, които вземат, не са били правилно сравнени едно с друго; всеки един от тези пациенти обаче е в състояние да осигури данни, които могат да бъдат използвани за натрупването на ново знание за това кое лекарство е най-доброто като цяло, ако само бяха систематично рандомизирани, а изходите бяха проследявани. Ще чуете още много по тази тема, когато заговорим за нуждата от по-големи, по-прости изпитвания в следващата глава, защото това не е академичен проблем - хора умират заради нашето безкритично приемане на изпитвания, които не измерват показатели от реалния свят.

Изпитвания, които обединяват

ПОКАЗАТЕЛИТЕ СИ ПО ЧУДНОВАТИ НАЧИНИ

Понякога начинът, по който оформяте данните за показателите си, може да доведе до подвеждащи резултати. Например ако нагласите подходящо праговете си, можете да превърнете една умерена полза в очевидно изключителна.

А като съберете заедно множество различни показатели, за да получите един голям „сборен показател“, можете да размиете вредите или да дадете възможност на случайни резултати от незначителни показатели да придадат на цялата група показатели по-добър вид.

Дори и дл съберете напълно обосновани данни за показателите, начинът, по който обобщавате тези показатели в хода на изпитването, може да е подвеждащ. Има няколко прости примера за това, както и няколко малко по-сложни.

Като съвсем елементарен пример, много статии (за щастие, повечето в миналото) използват метода на „най-високото отчетено ниво странични ефекти“.184 Той може да е много подвеждащ, тъй като взема най-силните странични ефекти, които някой пациент е усетил по време на изпитването, вместо сбора от всичките странични ефекти в течение на целия период. В диаграмата по-долу можете да видите защо това е такъв проблем, тъй като лекарството горе е нагласено да изглежда толкова добро, колкото и лекарството долу, посредством метода на „най-високото отчетено ниво странични ефекти“, въпреки че лекарството долу явно е по-добро, що се отнася до страничните ефекти.

време


време

Друго подвеждащо обобщение може да бъде създадено, като бъде избран момент за прекратяване, показващ успех, и това се представи като значителна лечебна полза, без в действителност да има подобно нещо. Например един 10-процен-тен спад в остротата на симптомите може да бъде определен като успех в някое изпитване, макар че той все още оставя пациентите изцяло извън строя.185 Това е особено подвеждащо, ако едното лечение постига огромна полза, доколкото изобщо действа, а другото - умерена полза, доколкото изобщо действа, но и двете прехвърлят скромния 10-процентов праг при един и същ брой пациенти - изведнъж едно много по-посред-ствено лекарство е придобило толкова добър вид, колкото и най-добрите в неговия клас.

Можете също така да съберете накуп множество различни показатели, за да произведете един „сборен показател“.186 Често пъти това е оправдано, но понякога то може да надцени ползите. Инфарктите например са сравнително рядко явление в живота като цяло, а също и в повечето изпитвания на сърдечно-съдови лекарства, поради което често се налага подобни изпитвания да са много големи, за да имат шанс да засекат разликата в процента инфаркти между двете групи. Поради това е доста обичайно да видите събрани накуп всякакви „значими сърдечно-съдови крайни състояния“. Този „сборен показател“ ще включва смърт, инфаркт и стенокардия (стенокардията, в случай че не знаете, е болка в гръдния кош, предизвикана от проблеми със сърцето - тя е притеснителна, но не е чак толкова притеснителна, колкото инфаркта и смъртта). Едно явно подобрение в този разнороден показател може да бъде възприето като огромен пробив в борбата с инфарктите и смъртта, докато не се взрете по-внимателно в необработените данни и не видите, че в течение на проучването не е имало почти никакви инфаркти или смъртни случаи, а онова, което виждате, е известно подобрение по отношение на стенокардията.

Един особено влиятелен сборен показател ни дава едно прочуто британско изпитване, наречено UKPDS, което проверявало дали интензивното въздействие върху нивата на кръвната захар при диабетици е от значение за техните показатели

в реалния свят. Изпитването отчитало три крайни състояния

- то не открило полза при първите две, които били смърт изобщо и смърт, свързана с диабет; но действително съобщило за 12% понижение в сборния показател. Този сборен показател се състоял от множество неща:

♦    внезапна смърт;

♦    смърт от висока или ниска кръвна захар;

♦    смъртоносен инфаркт;

♦    несмъртоносен инфаркт;

♦    стенокардия;

♦    сърдечна недостатъчност;

♦    инсулт;

♦    бъбречна недостатъчност;

♦    ампутация;

♦    кръвоизлив в стъкловидното тяло на окото;

♦    свързани с диабета увреждания на кръвоносните съдове в окото, изискващи лазерно лечение;

♦    слепота с едното око;

♦    катаракти, изискващи отстраняване.

Това е доста дълъг списък, а 12% понижение в него, взет като цялост, определено се възприема като „значими данни с оглед на пациента“ (или „поема“, ако предпочитате 4). Повечето от подобрението в този сборен показател обаче се дължал на по-малкия брой хора, изпращани за лазерно лечение на увреждания в очните кръвоносни съдове. Това е чудесно, но то едва ли е най-важното нещо в списъка и е до голяма степен процедурен показател, а не толкова нещо конкретно в реалния свят. Ако се интересувате от показателите в реалния свят, то не е имало промяна дори в броя на хората, претърпели загуба на зрението, но тъй или иначе това очевидно е много по-малко важен показател от инфарктите, смъртните случаи, инсултите или ампутациите. Аналогично, изпитването открило полза по отношение на някои кръвни маркери, подсказващи бъбречни

А На английски съкращението на цитираната фраза - „patient oriented evidence that matters“ - образува думата „поема“. - Б.пр.

проблеми, но никаква промяна в реалните бъбречни заболявания в крайна фаза.

Това е интересно само защото UKPDS има донякъде легендарен статут сред медиците, тъй като показва ползата от интензивния контрол на кръвната захар при диабетици по отношение на множество показатели. Откъде е тръгнало това широкоразпространено убеждение? Една предприемчива група изследователи решили да открият всяка една от 35-те обзорни статии за диабета, цитиращи изпитването UKPDS, и да прочетат какво пише там по въпроса.187 В 28 от тях пишело, че изпитването е открило полза при сборния показател, но само една споменавала, че повечето от тази полза се дължала на подобрения при най-маловажните състояния, а само шест - че то не било открило полза с оглед на смъртните случаи, което несъмнено е най-значимото крайно състояние. Това проучване разкрива една стряскаща действителност: слуховете, опростяванията и самозалъгванията могат да се разпространяват в научната литература също толкова лесно, колкото и във всеки интернет форум.

Изпитвания, които

ПРЕНЕБРЕГВАТ ОТПАДНАЛИТЕ УЧАСТНИЦИ

Понякога пациентите въобще напускат изпитването, често пъти защото не харесват лекарството, което трябва да вземат. Когато обаче анализирате двете групи в изпитването си, трябва да вземете мерки да анализирате всички пациенти, включени в лечението. Иначе ще надцените ползите от лекарството.

Един класически пропуск от етапа на анализа, който може да изопачи ужасно данните ви, е да анализирате пациентите според лечението, което действително са получили, вместо според лечението, което им е било предписано при рандомиза-цията в началото на изпитването. На пръв поглед това изглежда съвсем логично: ако 30% от пациентите ви са отпаднали и не са взели новата ви таблетка, то те не са усетили ползата от нея и не би трябвало при анализа да бъдат включвани в групата, вземаща новата таблетка.

Замислите ли се обаче защо пациентите са се отказали от изпитваното лечение, проблемите с този метод започват да стават очевидни. Може би те са престанали да вземат таЬ-летките ви, защото са почувствали ужасни странични ефекти. Може би са престанали да вземат таблетките ви, защото са решили, че те не действат, и просто са ги изсипали в кофата. Може би са престанали да вземат таблетките ви и да идват на прегледите, защото са мъртви, след като вашето лекарство ги е убило. Разглеждането на пациентите само според лечението, което са получили, се нарича анализ „по протокол“ и е било доказано, че той силно преувеличава ползите от леченията, поради което и не би трябвало да бъде използван.

Ако при окончателните си изчисления оставите в групата с новото лечение всички пациенти, на които то е било предписано — включително и онези, които са престанали да го следват, - това се нарича анализ „по назначено лечение“ (ITT анализ). Освен че е по-сдържан, този анализ е много по-смис-лен от философска гледна точка. Вие ще използвате резултатите от изпитването, когато вземате решение дали „да дадете на някого едни таблетки“, а не „да натъпчете на някого едни таблетки насила в гърлото“. Така че искате резултатите ви да идват от анализ, който разглежда хората според това, което им е дал лекарят им, а не според онова, което те действително са гълтали.

Имал съм удоволствието да оценявам шестдесет изпитни работи - много показателно преживяване, - в които една пета от оценката се даваше за обясняването на „анализ по назначено лечение“. Това е самата сърцевина на учебната програма по доказателствена медицина, затова е много странно, че все още има безброй анализи „по протокол“, предавани от фармацевтичната промишленост. Един систематичен обзор разгледал всички доклади от изпитвания, предадени на шведския регулаторен орган по лекарствата от различни компании, а после и публикуваните научни статии, свързани със същите изпитвания (ако изобщо съществували).188 С изключение на един,

всички предоставени на регулатора доклади съдържали и двата анализа - „по протокол“ и „по назначено лечение“, защото регулаторните органи, при всичките им недостатъци и маниа-кална потайност, поне са малко по-прозорливи по отношение на методологическата строгост в сравнение с много научни списания. В същото време всички научни статии, с изключение на две, съобщавали само единия анализ, обикновено онзи „по протокол“, който преувеличава ползите. Това е версията, която са чели лекарите. В следващия раздел ще видим друг пример за това как научните списания вземат участие в играта с преувеличението на резултатите - често пъти, при всичките им претенции на стражи на качествените изследвания, тези списания не вършат работата си особено добре.

Изпитвания, които променят главния си

ПОКАЗАТЕЛ, СЛЕД КАТО СА ПРИКЛЮЧИЛИ

Ако измерите десетина показателя в рамките на вашето изпитване, а цитирате подобрението на който и да било от тях като положителен резултат, то резултатите ви са безсмислени. Проверките ни за преценка дали един резултат е статистически значим приемат, че вие отчитате само един показател. Измервайки десетина, си осигурявате десетина шанса да получите положителен резултат, вместо само един, без да заявявате това ясно. Изследването ви е опорочено по самата си организация и вероятно ще намери повече положителни резултати, отколкото действително съществуват.

Представете си, че играем на зарове и правим една проста (макар и едностранчива) уговорка: ако хвърля две шестици, ще ми дадете 10 лири. И така, аз хвърлям заровете, падат се две тройки. Но аз пак си искам моите 10 лири, като твърдя, че първоначалната ни уговорка е била да ми дадете 10 лири, ако хвър